Highlights da AACR: focus sullo studio KEYNOTE-555

Supplemento n°2 a Impact Factor News n°2 – anno 2020

Il pembrolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato della classe delle immunoglobuline G4 (IgG4)κ che blocca l’interazione tra il recettore PD (programmed death)-1 con i suoi ligandi PD-L (programmed death- ligand)1 e PD-L2. Ha dimostrato la sua efficacia e la sua sicurezza in molteplici neoplasie solide ed ematologiche. Attualmente, in Italia, dove le sue indicazioni sono più limitate rispetto a quelle approvate negli Stati Uniti, il pembrolizumab è indicato per il trattamento del melanoma (sia in un setting avanzato sia in adiuvante), del carcinoma polmonare non a piccole cellule, del carcinoma a cellule renali, del carcinoma uroteliale, del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo e del linfoma di Hodgkin. In data 12 maggio 2020, a circa un anno dal parere favorevole espresso dalla Commissione per i Farmaci a Uso Umano (CHMP) dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA), è stata approvata in Italia la rimborsabilità di un nuovo regime di pembrolizumab a 400 mg e.v. ogni 6 settimane (Q6W), che si aggiunge in tutte le indicazioni in monoterapia a quello attuale di 200 mg ogni 3 settimane (Q3W).
L’approvazione si è basata sui modelli farmacocinetici e sulle analisi di dose-risposta che hanno confrontato l’esposizione stimata a pembrolizumab 400 mg Q6W con le esposizioni osservate ai dosaggi indagati negli studi clinici (2 mg/kg Q3W, 10 mg/kg ogni 2 settimane, 200 mg Q3W) (Figura 1).

Figura 1 | Concentrazioni stimate durante le prime settimane di trattamento e allo stato di equilibrio per pembrolizumab 400 mg Q6W versus pembrolizumab 200 mg Q3W

Studio di fase 1 KEYNOTE-555

Lo studio di fase 1 KEYNOTE-555 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03665597) è un trial clinico internazionale multicentrico disegnato per caratterizzare il profilo farmacocinetico della somministrazione sottocutanea di pembrolizumab e per valutarne la sicurezza in pazienti adulti con melanoma avanzato, oltre che per valutare attività clinica, sicurezza e farmacocinetica della dose flat di 400 mg Q6W. Relativamente a questi ultimi obiettivi, 101 pazienti (coorte B) con melanoma avanzato che non avevano ricevuto un precedente trattamento con anti-PD-1/PD-L1 o anti-CTLA-4 (con l’eccezione dell’utilizzo di ipilimumab nel setting adiuvante) hanno ricevuto pembrolizumab e.v. 400 mg Q6W (vedi Figura 2 per il disegno dello studio e gli obiettivi relativi alla coorte B). L’analisi ad interim presentata al congresso AACR 2020 ha dimostrato una risposta obiettiva in 17 pazienti tra i primi 44 arruolati nello studio, per un tasso di risposte pari al 39% (95% CI: 24–55).

Figura 2 | Disegno dello studio KEYNOTE-555 (coorte B)

Quattro pazienti (9%) hanno ottenuto una risposta completa, mentre i rimanenti 13 (30%) una risposta parziale. Il profilo di attività clinica si configura quindi come sovrapponibile a quello osservato negli studi clinici precedenti che hanno valutato l’efficacia di pembrolizumab in monoterapia nel melanoma avanzato (Tabella 1).

Tabella 1 | Confronto dell’attività clinica di pembrolizumab 400 mg Q6W rispetto ai dosaggi pro chilo Q2W/Q3W e flat a 200 mg Q3W

Anche i risultati delle analisi farmacocinetiche di pembrolizumab 400 mg Q6W sono simili a quanto osservato nei precedenti studi con i dosaggi pro chilo di pembrolizumab e la dose flat di 200 mg Q3W. Le concentrazioni minime dopo esposizione al dosaggio di 400 mg Q6W sono sovrapponibili a quelle osservate con pembrolizumab 2 mg/kg e 200 mg ogni 3 settimane (Figura 3), mentre il picco di concentrazione massima è risultato inferiore a quello di pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane.

Figura 3 | Confronto delle concentrazioni plasmatiche di pembrolizumab 400 mg Q6W rispetto ai dosaggi 2 mg/kg Q3W e flat a 200 mg Q3W

Il profilo di sicurezza di pembrolizumab 400 mg Q6W è coerente con quanto osservato al dosaggio di 200 mg ogni 3 settimane. Relativamente agli eventi avversi correlati al trattamento, solo un paziente (2%) ha avuto un episodio di grado 3-4, mentre eventi avversi farmaco-correlati di ogni grado si sono osservati in 30 pazienti (68%). A nessun paziente è stata sospesa definitivamente la terapia per tossicità, e nessun paziente è deceduto a causa di un effetto collaterale.
Il nuovo dosaggio di pembrolizumab ogni 6 settimane richiederà meno accessi da parte dei pazienti e dei loro caregivers ai centri in cui viene somministrata l’immunoterapia, offrendo quindi maggiore comodità e flessibilità per i pazienti, soprattutto in caso di terapie croniche, e nei casi in cui sussistano difficoltà a deambulare o in quelli in cui il viaggio all’istituto di cura sia lungo. Oltre al vantaggio per i pazienti, la somministrazione meno frequente del farmaco risponde anche alle esigenze dei Sistemi Sanitari di ottimizzazione delle risorse, riducendo il costo/paziente (sia in termini economici sia di impegno del personale sanitario) e aumentando il numero di pazienti che si possono trattare.

Summary

 Lo studio KEYNOTE-555 è stato disegnato per valutare regimi alternativi di somministrazione di pembrolizumab. Nella coorte B, 101 pazienti con melanoma avanzato hanno ricevuto pembrolizumab 400 mg ogni 6 settimane; i risultati dell’analisi ad interim per questo gruppo di pazienti sono stati presentati al congresso annuale dell’AACR 2020

 Con un tasso di risposte pari al 39% per i primi 44 pazienti arruolati, il profilo di attività clinica è risultato sovrapponibile a quello osservato negli studi clinici precedenti con pembrolizumab ogni 2 o 3 settimane

 Anche il profilo di sicurezza di pembrolizumab 400 mg Q6W è risultato coerente con quanto osservato al dosaggio di 200 mg ogni 3 settimane

 Il nuovo dosaggio di pembrolizumab ogni 6 settimane offre da un lato una maggiore comodità e flessibilità ai pazienti e ai loro caregivers, e dall’altro lato risponde alle esigenze dei Sistemi Sanitari di ottimizzazione delle risorse

Bibliografia

  • A cura di Paola Queirolo e Francesco Spagnolo
  • N Engl J Med 2019;380:1116-1127
  • Keytruda, INN-pembrolizumab. Riassunto delle caratteristiche cliniche del prodotto. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/keytruda-epar-product-information_it.pdf.
  • Lala M, et al. Pembrolizumab 400 mg Q6W dosing: First clinical outcomes data from KEYNOTE-555 cohort B in metastatic melanoma patients. Abstract number CT042. AACR Annual Meeting 2020.
  • Lala M, et al. A six-weekly dosing schedule for pembrolizumab in patients with cancer based on evaluation using modelling and simulation. Eur J Cancer 2020; 131: 68–75.

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Classe H – Prezzo al pubblico IVA inclusa: € 5.657,57

IT-KEY-00439-BT-07-2022 Deposito AIFA: 03/08/2020