Valutazione dell’efficacia clinica della profilassi con letermovir in paziente sottoposta a varie linee di chemioterapia e trapianto allogenico di cellule staminali periferiche da donatore non consanguineo HLA-identico per leucemia acuta linfoide pro-B

A cura di: Marco Sorio (Centro Trapianto di Midollo Osseo “G. Perona”, UOC di Ematologia, Policlinico G.B. Rossi”, AOUI di Verona)

Anamnesi ed esame obiettivo

Donna di 30 anni affetta da leucemia acuta linfoide pro-B. Sierologia per CMV: IgG+/IgM–.

Anamnesi ematologica:

  • Terapia di induzione: studio clinico GIMEMA LAL2317 con successive infusioni di blinatumumab (complicate da comparsa di quadro neurologico caratterizzato da grave afasia e aprassia motoria associata a tremori generalizzati ai quattro arti e allodinia prevalentemente agli arti inferiori dopo la prima infusione; le altre ben tollerate).
  • In remissione completa (morfologica, immunofenotipica e molecolare) di malattia, la paziente in data 18/08/2020 viene sottoposta a infusione di cellule staminali emopoietiche da donatore da registro HLA identico (infuse CD34+ 8,90×106/kg, CD3+18,61×107/kg, CD19+ 1,91×107/kg) previo condizionamento con TBI (total body irradiation, 12 Gy complessivi in 6 frazioni da 2 Gy ciascuna) e ciclofosfamide.
  • Profilassi per GVHD: ciclosporina A e metotrexato.
  • Profilassi antimicotica: posaconazolo cp 300 mg/die per os.
  • Sierologia per CMV donor: IgG–/IgM–.

Effettuare profilassi antivirale anti-citomegalovirus (CMV) specifica?

Decorso clinico

Durante la degenza si sono verificate alcune complicanze:

  • Complicanze batteriche: febbre e isolamento di un ceppo di E. faecium multiresistente a causa del quale venivano attivate per tutta la durata della degenza le procedure per “precauzione da contatto”.
  • Complicanze virali: riattivazione di EBV per cui sono state somministrate due dosi di rituximab. Si segnala che il controllo del CMV-DNA è risultato sempre negativo.
  • Il monitoraggio del β-D-glucano e dell’antigene galattomannano è risultato costantemente negativo.
  • GvHD: grado 1-2 di Glucksberg. La GvHD cutanea (documentata da prelievo istologico eseguito in data 02/09/2020) compariva inizialmente a livello palmo-plantare in giornata +10 dal trapianto, concomitantemente all’iniziale aumento della conta leucocitaria. Rapidamente nei giorni successivi l’eritema, pruriginoso e urente, raggiungeva un’estensione pari al 100% della superficie corporea (stadio III), per cui il 02/09 la paziente veniva candidata nello studio per l’utilizzo del farmaco sperimentale begelomab, che iniziava il 04/09. Il quadro di GvHD rimaneva esclusivamente cutaneo, con lenta risoluzione.
  • Mucosite orale: di grado severo con gengivostomatite desquamativa, ancora presente alla dimissione, che comprometteva ulteriormente l’alimentazione enterale rendendo necessaria la prosecuzione di nutrizione parenterale.

In relazione alla prescrivibilità di letermovir, veniva eseguita, come da scheda tecnica, profilassi per la riattivazione del CMV con letermovir cp 240 mg, 1 cp/die (in considerazione della contemporanea assunzione di ciclosporina) a partire dal giorno 0 fino al giorno 100, cui non sono mai seguiti riattivazione di CMV e comparsa di effetti collaterali clinico-laboratoristici farmaco-correlati fino al momento della sospensione del farmaco.

Dimissione dal reparto in giornata +60.

Follow-up

In regime di DH.

A circa +6 mesi (180 giorni) dal trapianto si è assistito a riaccensione del quadro di GvHD cutanea ed intestinale di grado 3-4 che ha richiesto la ripresa del trattamento immunosoppressivo con ciclosporina A, steroide e ruxolitinib, in conseguenza del quale vi è stata una lenta ma progressiva risposta clinica e parallelamente un’importante riattivazione del CMV (la paziente era in trattamento profilattico antivirale con aciclovir 400 mg x 2 al giorno) che ha raggiunto rapidamente le 115.000 copie/ml di DNA virale causando pancitopenia da CMV in considerazione della quale non è stato possibile utilizzare valganciclovir come terapia. Per tale motivo è stato utilizzato foscarnet al dosaggio di 6 g ev in 6-8 ore (21 giorni totali), cui è seguita lenta negativizzazione della DNAemia del CMV ma che ha causato tuttavia due episodi di tetania (uno dei quali particolarmente significativo tale da richiedere un ricovero) regrediti con terapia medica.

Parallelamente si è lentamente ridotta l’importante terapia immunosoppressiva fino ad arrivare alla completa sospensione della stessa nell’arco di 5 mesi (attualmente la paziente non sta assumendo trattamento immunosoppressivo ed è negativo il monitoraggio della CMV-DNAemia).

Commenti finali dell’autore

Questo caso sottolinea bene, a mio avviso, alcuni aspetti principali:

  • In ambito profilassi, un importante passo avanti nella prevenzione delle infezioni/riattivazioni di CMV è stato fornito dall’approvazione di letermovir il quale, grazie al suo diverso meccanismo d’azione, rappresenta nell’ambito della profilassi primaria una soluzione costo-efficace per il Sistema Sanitario Nazionale sia in un contesto di ospedale pubblico sia in un contesto di ospedale privato. Vi sono oramai svariate evidenze che la profilassi con letermovir (fino al giorno +100, ma anche oltre) riduca significativamente il rischio d’infezione e riattivazione di CMV clinicamente significativa, la mortalità per tutte le cause, la necessità di una PET (anche nei pazienti ad alto rischio) con un profilo di tossicità ematologica (mielosoppressione) ed extra-ematologica (nefrotossicità, epatotossicità ecc.) decisamente molto buono.5
  • Per quel che concerne il trattamento del CMV in era pre-letermovir va ricordato come la terapia pre-emptive sia stata l’approccio più comunemente utilizzato e che ha portato a una decisa riduzione dell’incidenza della malattia correlata al CMV nell’HCT, anche se gli antivirali utilizzati per la PET presentano non raramente un significativo livello di tossicità (mielosoppressione per ganciclovir e nefrotossicità per foscarnet).6
  • L’impiego di letermovir nell’ambito della profilassi,attualmente rimborsato fino al giorno +100, andrebbe valutato anche oltre tale periodo in quanto (soprattutto in pazienti ad alto rischio) la probabilità di riattivazione virale clinicamente significativa diventa un elemento importante da considerare per una buona e corretta strategia della gestione del CMV a lungo termine in tali pazienti.

Bibliografia

  1. Teng CL, Wang P-N, Chen Y-C, Ko B-S. Cytomegalovirus management after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: A mini-review. J Microbiol Immunol Infect 2021 ;54(3):341-8.
  2. Green ML, Leisenring W, Xie H, et al. Cytomegalovirus viral load and mortality after hematopoietic stem cell transplantation in the era of preemptive therapy: a retrospective cohort study. Lancet Hematol 2016;3(3):e119-e127.
  3. Goodrich JM, Bowden RA, Fisher L, et al. Ganciclovir prophylaxis to prevent cytomegalovirus disease after allogeneic marrow transplant. Ann Intern Med 1993;118(3):173-8.
  4. Salzberger B, Bowden RA, Hackman RC, et al. Neutropenia in allogeneic marrow transplant recipients receiving ganciclovir for prevention of cytomegalovirus disease: risk factors and outcome. Blood 1997;90(6):2502-8.
  5. Sharma P, Gakhar N, McaDonald J, et al. Letermovir prophylaxis through day 100 post transplant is safe and effective compared with alternative CMV prophylaxis strategies following adult cord blood and haploidentical cord blood transplantation. Bone Marrow Transplant 2020;55(4):780-6.
  6. Anderson A, Raja M, Vazquez N, et al. Clinical “real-world” experience with letermovir for prevention of cytomegalovirus infection in allogeneic hematopoietic cell transplant recipients. Clin Transplant 2020 Apr 3;e13866.

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