Vantaggi nel real world dell’impiego di pembrolizumab con la schedula di somministrazione ogni 6 settimane nel melanoma adiuvante

A cura della Dr.ssa Simona Manacorda, Oncologia Medica, Ospedale S. Chiara, Pisa.

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Introduzione

Il melanoma è uno dei carcinomi cutanei più aggressivi. La sua incidenza è in costante aumento: a livello mondiale, nel 2020 sono stati diagnosticati circa 325.000 nuovi casi. In particolare, secondo i dati dell’Associazione Italiana Oncologia Medica (AIOM) (1), con stime basate sui Registri AIRTUM (Associazione Italiana Registri Tumore – www.registri-tumori.it) (2) e sulle rilevazioni Istat, nel 2020 in Italia sono stati stimati 14.900 nuovi casi, 2.600 in più (+20%) dell’anno precedente (12.300 nuovi casi, con oltre 2.000 decessi).
All’incremento contribuiscono ovviamente la disponibilità di migliori strumenti per la diagnosi e la maggiore sensibilità della popolazione sulla malattia, ma certamente anche una non corretta esposizione al sole e l’utilizzo delle lampade solari e, probabilmente, anche la riduzione delle visite di prevenzione durante il lockdown per l’emergenza pandemica. Sono in aumento statisticamente significativo anche il trend di incidenza in entrambi i
generi: + 4,4% per anno negli uomini, + 3,1% per anno nelle donne. Da notare che:
• l’incidenza di melanoma al Nord e al Centro Italia è risultata due volte più frequente che al Sud, confermando indirettamente la necessità di implementare interventi tempestivi ed efficaci di prevenzione primaria;
• nella popolazione italiana, il melanoma costituisce il secondo tumore più frequente nei maschi sotto i 50 anni e il terzo più frequente nelle femmine sotto i 50 anni;
Tuttavia, a fronte di un aumento notevole dell’incidenza la mortalità è rimasta sostanzialmente stabile. La sopravvivenza netta a 5 anni, standardizzata per età, è dell’85% per gli uomini e dell’89% per le donne (pool di 42 Registri Tumori, dati AIRTUM).
La chirurgia resta il trattamento di prima scelta negli stadi precoci (I-II), ma va sottolineato che nel 50% dei casi avanzati (stadi III-IV/non resecabili) la diagnosi iniziale è di melanoma in stadio precoce; ne consegue la necessità di uno stretto monitoraggio anche nei soggetti sottoposti a chirurgia potenzialmente curativa. Più complessa la gestione degli stadi avanzati, per i quali sono tuttavia attualmente disponibili – in un setting genericamente adiuvante – innovativi approcci, ovvero:
• farmaci mirati (target therapies–TT, anche dette terapie a bersaglio molecolare): i farmaci vemurafenib e dabrafenib, che inibiscono le forme mutate della chinasi BRAF, un proto-oncogene, e di solito sono somministrati in combinazione, rispettivamente, con cobimetinib e trametinib, farmaco inibitore di MEK (enzima immediatamente a valle di BRAF nella via di segnalazione che porta alla proliferazione cellulare);
• le immunoterapie (immunotherapies – IT) – a) ipilimumab, un anticorpo monoclonale che blocca l’attività di CTLA-4 (proteina T-linfocita-associata citotossica4); b) nivolumab e pembrolizumab, inibitori specifici del PD-1 (Programmed cell Death-1), recettore di membrana delle cellule tumorali che rappresenta un potente “scudo/freno” alla risposta immunitaria antineoplastica dell’organismo.
Il PD-1 fa parte della vasta famiglia dei cosiddetti checkpoints immunitari, che agiscono come un ‘segnale di stop’, impedendo al sistema immunitario di distruggere le cellule tumorali. Il PD-1 è il bersaglio specifico di pembrolizumab, che è stato il primo anti-PD-1 ad essere approvato, già nel settembre 2014, dalla Food and Drugs Administration (FDA) statunitense, con procedura prioritaria (e trials ancora in corso). Le indicazioni per il melanoma sono state successivamente allargate sulle base dei vari studi KEYNOTE. Attualmente, pembrolizumab
nel melanoma è indicato:
• in monoterapia nel trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) nei pazienti adulti;
• in monoterapia nel trattamento adiuvante di pazienti adulti con melanoma allo stadio III e con coinvolgimento dei linfonodi che sono stati sottoposti a resezione completa (3).
La lunga serie degli studi registrativi KEYNOTE ha successivamente convinto le Autorità regolatorie ad ampliare le indicazioni al carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule (NSCLC, non small-cell lung cancer), e successivamente ad altri tumori solidi e non (linfoma di Hodgkin classico, carcinoma uroteliale, carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, carcinoma a cellule renali, carcinoma del colon-retto, carcinoma dell’esofago). Il farmaco va comunque gestito da specialisti qualificati, considerando i potenziali eventi avversi immuno-mediati che possono coinvolgere vari organi (polmone, colon, ghiandole endocrine). La maggior parte di questi, comprese le reazioni severe, generalmente si risolvono dopo l’inizio di un’appropriata terapia medica o la sospensione di pembrolizumab. Comunque, tutti i medici prescrittori devono conoscere le Informazioni per
il Medico e le Linee guida per la gestione del farmaco. Il medico prescrittore deve valutare insieme al paziente i rischi della terapia con pembrolizumab. Ad ogni prescrizione sarà fornita al paziente la scheda di allerta.
Relativamente al melanoma, meritano una citazione almeno due degli studi KEYNOTE, in particolare: il KEYNOTE-006 (versus ipilimumab), ovvero lo studio pivotal per l’approvazione del farmaco nel melanoma in stadio avanzato, e il KEYNOTE-054 (versus placebo), per l’indicazione aggiunta di pembrolizumab in adiuvante in pazienti con melanoma completamente resecato allo stadio III.
I risultati del KEYNOTE-006 hanno portato all’approvazione di pembrolizumab (2 mg/kg ogni 2 o 3 settimane – dose “finale” approvata 200 mg ogni 3 settimane o 400 mg ogni 6 settimane, mediante infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti) come monoterapia nel trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico).
Un altro interessante studio su pembrolizumab è il KEYNOTE-054 (4) – studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo per il trattamento adiuvante in pazienti con melanoma completamente resecato allo stadio IIIA (metastasi dei linfonodi >1mm), IIIB o IIIC. La somministrazione dell’anti-PD-1 (200 mg ogni tre settimane) è proseguita fino ad un anno, fino alla comparsa di recidiva della malattia o tossicità inaccettabile. I pazienti dovevano essere stati sottoposti a dissezione linfonodale e, se indicato, a radioterapia entro 13 settimane prima dell’inizio del trattamento. Si confermano dunque le potenzialità di pembrolizumab in un setting adiuvante, mentre sono sempre più numerosi gli studi in corso per verificarne efficacia e sicurezza in terapia neoadiuvante.
La terapia neoadiuvante in paziente con melanoma in stadio avanzato appare in grado di ridurre il burden tumorale e favorire l’operabilità della lesione (5).
Tuttavia, va ribadito che una percentuale non trascurabile di pazienti resecati per melanoma in stadio II precoce manifesta a lungo termine una recidiva, con sopravvivenza a 5 anni dell’87-94% (versus 97-99% dello stadio I).
In conclusione, le evidenze disponibili confermano che pembrolizumab è una immunoterapia adiuvante efficace e maneggevole nel trattamento del melanoma e va a potenziare un sempre più ricco armamentario a disposizione dell’oncologo.
Restano in discussione se e quali siano le più efficaci terapie sequenziali o di combinazione anche con farmaci a bersaglio molecolare (6). Si tratta di sfide impegnative per lo specialista che dovrà necessariamente personalizzare il trattamento sul “fenotipo” clinico-istologico del paziente, con particolare attenzione a possibili comorbidità, sulla sua compliance, considerando ovviamente anche gli eventi avversi di ciascun farmaco. Nella pratica clinica il processo decisionale è particolarmente impegnativo in pazienti con malattia aggressiva
e/o lesioni viscerali multiple, ad esempio con metastasi cerebrali o melanoma primitivo mucosale/uveale. Alcune di queste problematiche saranno discusse in questa pubblicazione, in riferimento a casi esemplificativi di real life.

Vantaggi nel real world dell’impiego di pembrolizumab con la schedula di somministrazione ogni 6 settimane nel melanoma adiuvante

Introduzione

Le opzioni terapeutiche nel melanoma dipendono dalle caratteristiche del tumore (stadio, sede di malattia e profilo genetico) e possono includere l’exeresi chirurgica, la radioterapia, l’immunoterapia, la terapia target o la chemioterapia (1,2).
L’immunoterapia ha stravolto il trattamento del melanoma e fino a qualche anno fa veniva impiegata solo nel setting metastatico. Come sempre, in oncologia, quando si ottengono degli ottimi risultati in fasi più avanzate di malattia, si cerca di anticipare il trattamento nelle fasi più precoci. La terapia adiuvante nel melanoma con interferone o ipilimumab è stata utilizzata per diversi anni ma le strategie sono risultate essere altamente tossiche e non hanno portato ad un miglioramento della sopravvivenza.
Diversi studi clinici sono stati condotti sul melanoma nel setting adiuvante, focalizzando l’attenzione sul trattamento dello stadio III ad alto rischio con anti-PD1 (pembrolizumab e nivolumab) o con la combinazione di BRAF e MEK inibitori per diminuire il rischio di recidiva e migliorare la distant metastasis-free survival (DMFS) e l’overall survival (OS) (3-5).
In uno studio randomizzato di fase III pubblicato da Eggermont et al, il KEYNOTE-054, l’impiego di pembrolizumab ha dimostrato rispetto al solo placebo un significativo miglioramento nella DMFS a 3,5 anni del 65,3% ad un follow-up mediano di 42,3 mesi.
I risultati di questo trial supportano, quindi, l’indicazione all’impiego di pembrolizumab adiuvante in pazienti con melanoma cutaneo resecato ad alto rischio di recidiva (stadi IIIA, IIIB e IIIC sec. AJCC VII sottoposti a linfoadenectomia) (3).

Caso clinico

Proprio in riferimento alla possibilità di trasferire nella pratica clinica i risultati del trial KEYNOTE-054, presentiamo il caso clinico di una paziente che è stata seguita presso il nostro Day Hospital oncologico per la durata complessiva di 1 anno ed attualmente in follow-up.
La paziente di 72 anni, pensionata, in buone condizioni generali in anamnesi riportava lieve deficit della memoria, iperparatiroidismo secondario a deficit di vitamina D ed ipertensione arteriosa in trattamento farmacologico. A maggio 2016 la paziente è stata sottoposta ad exeresi di lesione cutanea della regione sottoclavicolare di sinistra, il cui esito anatomo-patologico ha evidenziato essere un melanoma a diffusione superficiale, Breslow 0,4mm, Clark IV, ulcerazione assente, regressione presente (non ulteriormente specificato la percentuale di interessamento), allargamento margini di resezione indenni da neoplasia; pT1a sec. AJCC VIII. A seguire follow-up dermatologico.
La storia oncologica della paziente inizia ad ottobre 2019 per riscontro autopalpatorio di tumefazione ascellare sinistra con sospetto clinico di linfoadenopatia di circa 3 cm di diametro massimo, mobile sui piani profondi. All’ecografia ascellare sinistra si osservava la presenza di nodulo ovalare di 3x3x2 cm, solido, ben marginato, con vascolarizzazione periferica e centrale.
Dato il reperto clinico e radiologico si procedeva a FNAC (Fine Needle Aspiration Cytology), che documentava la presenza di metastasi linfonodale di melanoma. Veniva pertanto completata la stadiazione con TC Total Body con mdc che metteva in evidenza una linfoadenopatia di 24×15 mm a sede ascellare sinistra e nessun’altra lesione sospetta nei restanti distretti corporei esaminati. Valutata l’iconografia con i colleghi radiologi e discusso il caso con i colleghi della chirurgia plastica in ambito multidisciplinare, la paziente veniva sottoposta nel novembre 2019 ad intervento chirurgico di linfoadenectomia ascellare sinistra, il cui esito istologico deponeva per macrometastasi estensiva confluente di melanoma (MART-1±, HMB45±, BRAF-) in 1/13 linfonodi asportati, N1b sec. AJCC VIII, BRAF wild type.
A gennaio 2020, quando da poco era stata ottenuta la rimborsabilità da parte di AIFA, tenuto conto dello stadio di malattia (stadio IIIB) e dell’analisi mutazionale, la paziente iniziava trattamento adiuvante con pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane.
Da marzo 2020, la paziente riferiva comparsa di disturbi cognitivi, saltuarie allucinazioni visive e lieve rallentamento motorio; veniva inviata a valutazione neurologica, dove era posta diagnosi di malattia con corpi di Lewy non correlata al trattamento e avviata a terapia farmacologica. Da maggio 2020, AIFA ha reso disponibile la somministrazione di pembrolizumab 400 mg ogni 6 settimane nel trattamento in monoterapia nel melanoma adiuvante; si procedeva, pertanto, a discutere con la paziente di questa opzione e, tenuto conto dei disturbi neurologici che avevano implicato un peggioramento del performance status (ECOG-PS 2) e una scarsa compliance, dopo aver completato i primi 7 cicli di immunoterapia Q21, si proponeva lo switch alla schedula Q42 fino alla durata complessiva di un anno. Durante il periodo di trattamento non sono mai state effettuate sospensioni dovute ad effetti collaterali immuno-correlati; la paziente ha presentato solo prurito e astenia di grado lieve. Inoltre, è stata regolarmente monitorata con esami strumentali e clinici, che non hanno messo in
evidenza segni di recidiva di malattia fino all’ultimo follow-up di ottobre 2021.

Discussione

L’impiego di pembrolizumab alla schedula di 400 mg ogni 6 settimane, è stata supportata dalla pubblicazione dei dati dell’analisi ad interim del KEYNOTE-555 coorte B (6). Questo studio clinico, arruolava pazienti con melanoma in stadio III non resecabile o stadio IV in trattamento con pembrolizumab alla suddetta schedula. La farmacocinetica, l’efficacia e la sicurezza analizzate in questa coorte hanno convalidato i risultati derivanti dagli studi preclinici (7), dove è stato dimostrato un profilo rischio-beneficio coerente tra i due bracci di
trattamento [un regime di dosaggio di 400 mg ogni 6 settimane rispetto al dosaggio di 200 mg (o 2 mg/kg) ogni 3 settimane].
Nel KEYNOTE-555 coorte B, la sicurezza della schedula ogni 6 settimane era paragonabile all’ampio profilo di sicurezza di pembrolizumab somministrato ogni 3 settimane e che è stato osservato non solo nel melanoma, ma anche in altri tipi di tumore. Ad Aprile 2020, la FDA ha accelerato l’approvazione della suddetta posologia, seguita subito dopo da parte di EMA e AIFA. Temporalmente eravamo in piena pandemia da SARS-CoV-2 e, nel caso specifico della nostra paziente, la difficoltà negli spostamenti, negli accessi alle cure nel periodo pandemico e la sintomatologia neurologica ingravescente, avevano determinato una scarsa compliance al trattamento. La nostra proposta di allungare il tempo tra una somministrazione e quella successiva si è rivelata efficace in termini di maggiore aderenza al trattamento e buona tollerabilità; a questo si è aggiunto un notevole vantaggio psicologico, dato proprio dalla riduzione del numero di accessi che la paziente ha dovuto effettuare presso la struttura ospedaliera.

Conclusioni

Il caso clinico presentato vuole essere una conferma del fatto che proporre il trattamento con pembrolizumab 400 mg Q42 anche nel setting adiuvante è un’opzione percorribile nella pratica clinica e garantisce efficacia e sicurezza sovrapponibile alla somministrazione Q21, in aggiunta ad un vantaggio logistico per il paziente. La riduzione degli accessi, inoltre, può comportare un risparmio sui costi di infusione, il che andrà a beneficio del sistema sanitario.

Bibliografia

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  • 4 Eggermont AMM, Blank CU, Mandalà M, et al; EORTC Melanoma Group. Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma (EORTC 1325-MG/KEYNOTE-054): distant metastasis-free survival results from a double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(5):643-54.
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  • 6 Lala M, Akala O, Chartash E, et al. Pembrolizumab 400 mg Q6W dosing: first clinical outcomes data from KEYNOTE- 555 cohort B in metastatic melanoma patients. Proceedings: AACR Annual Meeting 2020; April 27-28, 2020 and June 22-24, 2020; Philadelphia, PA. Abstract CT042.
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