Collegamento inaspettato tra due vie mutate nel cancro

Un team guidato dai ricercatori dell’Università del Wisconsin-Madison ha scoperto un collegamento diretto tra i percorsi p53 e PI3K/Akt. In un articolo pubblicato dalla rivista Nature Cell Biology, gli autori identificano i collegamenti nei percorsi di questi due soppressori tumorali e osservano che la scoperta potrebbe aprire la strada allo sviluppo di nuovi trattamenti contro il cancro.

Gli autori hanno usato farmaci chemioterapici per stressare le cellule tumorali e danneggiare il loro Dna mentre si replicavano. Hanno scoperto che lo stress genotossico induce l’attivazione nucleare dell’AKT attraverso un meccanismo dipendente da p53 che è distinto dal percorso PI3K-AKT canonico localizzato sulla membrana delle cellule. A seguito di stress genotossico, un PI3K nucleare lega p53 nel nucleoplasma non membranoso per generare un complesso di p53 e fosfatidilinositolo 3,4,5-trifosfato (PtdIns(3,4,5)P3), che recluta AKT, PDK1 e mTORC2 per attivare le proteine ​​AKT e le proteine FOXO fosforilate, inibendo così l’apoptosi indotta dal danno al Dna. La p53 wild-type attiva l’AKT nucleare in modo on/off in seguito allo stress, mentre la p53 mutante stimola in modo dose-dipendente un’elevata attività basale dell’AKT.

Il team aveva precedentemente dimostrato che PIPKIa stabilizza la proteina p53, consentendole di essere attiva. Disattivare PIPKIa porta a una diminuzione drastica dei livelli di p53 all’interno della cellula. Nel nuovo studio, il team ha dimostrato che il blocco della PIPKIa mediante approcci genetici o un farmaco innesca la morte delle cellule tumorali impedendo a p53 di attivare Akt nel nucleo cellulare. “Ciò significa che gli inibitori farmacologici di PIPKIa riducono i livelli di p53 mutante e bloccano l’attivazione di Akt nel nucleo, rappresentano quindi un potenziale farmaco contro le cellule tumorali”, afferma Vincent Cryns, co-autore senior dello studio. Il team è alla ricerca di migliori inibitori di PIPKIa che potrebbero essere usati per trattare i tumori con mutazioni p53 o pathway PI3K/Akt anormalmente attivi.

Fonte: Chen, M., Choi, S., Wen, T. et al. A p53–phosphoinositide signalosome regulates nuclear AKT activation. Nat Cell Biol (2022).

https://doi.org/10.1038/s41556-022-00949-1

https://www.nature.com/articles/s41556-022-00949-1

IT-NON-07473-W-07/2024