Come aggirare l’ambiente immunosoppressivo dei gliomi

Un gruppo di ricercatori tedeschi, di Heidelberg, Mannheim e Friburgo, ha scoperto che le cellule tumorali cerebrali portatrici di una mutazione nel gene che codifica per l’enzima IDH sono capaci di riprogrammare le cellule immunitarie. Gli scienziati hanno anche identificato un modo per riattivare il sistema immunitario al fine di combattere il tumore. I risultati sono stati pubblicati dalla rivista Nature cancer.


I gliomi sono costituiti in buona parte da microglia e da macrofagi che entrano nel tumore attraverso i vasi sanguigni (queste cellule possono rappresentare fino al 50% della massa tumorale). “Se vogliamo fare progressi nello sviluppo di immunoterapie o vaccini terapeutici, dobbiamo capire esattamente come si comporta l’ambiente immunitario durante lo sviluppo del tumore. Inoltre, ci interessava sapere se le caratteristiche genetiche dei gliomi avessero una particolare influenza sulla funzione delle cellule immunitarie associate al glioma”, spiega Michael Platten, Direttore del Dipartimento di Neurologia dell’Università di Medicina di Mannheim che ha guidato lo studio. 


Studiando i profili di Rna e proteine ​​di singole cellule microgliali e macrofagi e utilizzando modelli murini della malattia hanno scoperto che il prodotto metabolico delle cellule del glioma paralizza le cellule immunitarie nel cervello.


I ricercatori erano particolarmente interessati ai tumori con una mutazione IDH. Questi tumori rilasciano (R)-2-HG, una molecola che favorisce lo sviluppo del tumore e che, come hanno scoperto i ricercatori, ha un impatto sui macrofagi invasori. Queste cellule vengono “riprogrammate”: rilasciano sostanze che sopprimono il sistema immunitario e inibiscono l’attività delle cellule T. “In definitiva, la mutazione IDH consente ai gliomi di proteggersi dal sistema immunitario umano”, riassume Mirco Friedrich, primo autore della pubblicazione.


I ricercatori sono stati successivamente in grado di decifrare il meccanismo molecolare mediante il quale (R)-2-HG riprogramma i macrofagi: la molecola interferisce con il metabolismo degli aminoacidi delle cellule. Ciò porta all’attivazione di una molecola regolatrice del sistema immunitario, il recettore degli idrocarburi arilici, e tale attivazione provoca l’immunosoppressione dei macrofagi.


I ricercatori hanno allora inibito il recettore e trattato i modelli murini con un inibitore del checkpoint immunitario. Questa combinazione ha prolungato la vita dei topi con tumori con mutazioni IDH.


“Siamo stati recentemente in grado di dimostrare in un primo studio clinico che una vaccinazione terapeutica contro i gliomi diffusi con mutazione IDH innesca la risposta immunitaria desiderata nei pazienti”, commenta Roman Sankowski, uno degli autori del lavoro. “Ora dimostriamo come aggirare l’ambiente immunosoppressivo nel cervello e migliorare ulteriormente l’efficacia di questo vaccino”. Saranno condotti studi clinici per valutare se questa strategia di trattamento possa essere un’opzione promettente per i pazienti con glioma.


Fonte: Nature

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