L’impatto delle mutazioni di TP53 nelle sindromi mielodisplastiche

I pazienti affetti da sindromi mielodisplastiche (SMD) che presentano due copie mutate del gene TP53 piuttosto che una o nessuna, vanno incontro ad una prognosi peggiore. È quanto rilevato da uno studio internazionale condotto dai ricercatori del Memorial Sloan Kettering e pubblicato dalla rivista Nature Medicine

La ricerca ha coinvolto 25 centri di ricerca in 12 Paesi ed è stato supervisionato dall’International Working Group for the Prognosis of MDS, che ha lo scopo di sviluppare nuove linee guida internazionali per la diagnosi e il trattamento delle sindromi mielodisplastiche.

Considerato il “guardiano del genoma”, TP53 è il gene più comunemente mutato nel cancro. Quando TP53 è mutato, la proteina prodotta da questo gene, p53, non può più svolgere la sua funzione: rilevare il danno al Dna e impedire alle cellule di trasmettere questo danno alle cellule figlie.

Si sa che in molti tipi di cancro, le mutazioni in TP53 sono associate a esiti peggiori, come recidive o una minore sopravvivenza ma, fino ad ora, non è stato chiaro se fosse necessaria una mutazione in una o entrambe le copie di TP53 per influenzare gli esiti della malattia.

“Il nostro studio è il primo a valutare l’impatto dell’avere una o due copie disfunzionali di TP53 sugli esiti del cancro”, commenta Elli Papaemmanuil, genetista molecolare e membro del dipartimento di epidemiologia e biostatistica del Memorial Sloan Kettering, scienziata capo dello studio. I risultati dello studio, come sottolinea la ricercatrice, mostrano che è “necessario perdere la funzione di entrambe le copie del gene perché si verifichi instabilità genomica e si osservi un fenotipo clinico ad alto rischio nella sindrome mielodisplastica”.

Lo studio ha analizzato i dati genetici e clinici di 4.444 pazienti con SMD che erano in trattamento negli ospedali di tutto il mondo. I ricercatori hanno scoperto che circa un terzo dei pazienti aveva solo una copia mutata di TP53.

In questi casi gli esiti erano simili a quelli dei soggetti che non presentavano mutazioni del gene: una buona risposta al trattamento, bassi tassi di progressione della malattia e migliori tassi di sopravvivenza. Per i restanti due terzi dei pazienti, che avevano due copie mutate di TP53, gli esiti sono stati molto peggiori: malattia resistente al trattamento, rapida progressione della malattia e bassa sopravvivenza. Il numero di geni TP53 mutati si è rivelato la variabile che condiziona più fortemente la prognosi.

Secondo Elsa Bernard, prima autrice dello studio, una copia normale potrebbe essere sufficiente a fornire una protezione adeguata contro i danni al Dna. Questo spiegherebbe perché avere una sola copia mutata non è associato a instabilità genomica o a tassi di sopravvivenza peggiori rispetto a due copie normali.

“Attualmente, le linee guida per le SMD esistenti non considerano i dati genomici come le mutazioni di TP53 e di altri geni nella valutazione della prognosi o per determinare l’appropriatezza di un trattamento”, afferma Peter Greenberg, Direttore del MDS Center della Stanford University, Presidente del National Comprehensive Cancer Network Practice Guidelines Panel e coautore dello studio. Tuttavia “studi come questo mostrano che dovremmo includere tali informazioni per migliorare la diagnosi e il trattamento dei pazienti”, commenta Francesc Solé, dell’Istituto Josep Carreras.

“I nostri risultati sono di immediata rilevanza clinica per i pazienti” con sindromi mielodisplasiche o affetti da leucemia mieloide acuta (di cui le SMD sono precursori), aggiunge Papaemmanuil. Con il tempo “bisognerà arrivare a valutare lo stato di TP53 di tutti i pazienti al momento della diagnosi”.

Data la frequenza delle mutazioni di TP53 nel cancro, questi risultati suggeriscono anche l’importanza di esaminare l’impatto di una o due mutazioni del gene su altri tipi di cancro, ematologici e tumori solidi.

Fonte: Nature Medicine

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