Perché alcuni pazienti con melanoma non rispondono all’immunoterapia

Nonostante l’immunoterapia abbia rivoluzionato il modo di trattare alcuni tipi di cancro, la maggior parte dei pazienti – in tutti i tipi di tumore – non risponde a questa terapia e i ricercatori, nella maggior parte dei casi, non hanno ancora capito il perché. Nel caso del melanoma, per esempio, le immunoterapie falliscono nei due terzi dei pazienti.


Ora un team di ricerca ha messo a punto una nuova tecnica che punta a capire i “trucchi” che le cellule tumorali usano per eludere le immunoterapie, il che potrebbe portare allo sviluppo di trattamenti più efficaci. I ricercatori hanno testato la loro nuova tecnica con cellule tumorali e cellule immunitarie da pazienti con melanoma e hanno identificato meccanismi di resistenza precedentemente sconosciuti agli inibitori del checkpoint immunitario, una classe potente e ampiamente utilizzata di farmaci immunoterapici.


In uno studio precedente, il team aveva identificato 250 geni nelle cellule di melanoma metastatico che permettono al tumore di eludere l’immunoterapia. Il nuovo studio è stato ideato per fornire un modo sistematico per decifrare come ognuno di questi geni contribuisca alla resistenza all’immunoterapia.


Lo studio è il primo test di un nuovo strumento che combina due tecnologie avanzate: l’editing genico Crispr e il sequenziamento di singole cellule di Rna e proteine.


Usando Crispr, i ricercatori hanno inattivato quei 250 geni per creare una miscela di 250 lotti di cellule di melanoma, ognuna con una mutazione diversa. L’intera popolazione eterogenea di cellule tumorali “editate” è stata poi esposta alle cellule T, le cellule immunitarie scatenate dagli inibitori del checkpoint nei pazienti.


Le cellule che hanno resistito alle cellule T sono state isolate, e sono stati misurati tutti i processi attivi all’interno di queste cellule utilizzando l’Rna monocellulare e il profiling proteico, fornendo una mappa molecolare ad alta risoluzione di diverse perturbazioni geniche con conseguente fuga immunitaria.

L’analisi ha identificato nuovi meccanismi di resistenza all’immunoterapia insieme a meccanismi che erano precedentemente noti.


Uno dei nuovi meccanismi di resistenza coinvolge un gene chiamato Cd58. I dati suggeriscono che la perdita di Cd58 nelle cellule di melanoma contribuisce alla fuga immunitaria attraverso tre meccanismi: compromette l’attivazione delle cellule T, riduce la capacità delle cellule T di entrare nel tumore e aumenta la produzione di Pd-l1. Poiché il gene Cd58 non è mutato di per sé, ma è solo spento, i ricercatori ritengono che le terapie che in grado di riaccenderlo potrebbero far superare la resistenza ai farmaci in alcuni pazienti.


In esperimenti futuri, i ricercatori prevedono di inattivare varie combinazioni di geni di cellule tumorali in una volta sola. In questo studio, infatti, hanno studiato cosa succede alle cellule quando solo un gene è inattivato, ma è probabile che nessun singolo gene sia sufficiente a conferire tutti i tipi di resistenza all’immunoterapia cui assistiamo nella pratica clinica.


I ricercatori hanno sottolineato che lo studio si è concentrato sul melanoma, ma lo stesso approccio potrebbe essere utilizzato per studiare la resistenza all’immunoterapia in molte altre forme di cancro.


Fonte: Nature Genetics

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