Malattie come la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), la demenza frontotemporale ed altre condizioni neurodegenerative sono associate a mutazioni del gene UBQLN2 che codifica per la proteina ubiquitina-2, componente fondamentale del processo di riciclaggio attraverso il quale le cellule si liberano dei rifiuti. 

Un gruppo di ricercatori dell’University of Maryland School of Medicine (UMSOM), in collaborazione con l’università di Harvard, l’Università di Auckland, il King’s College di Londra e la Northwestern University, ha scoperto in che modo queste mutazioni possano causare la SLA, aprendo in questo modo la strada a nuove prospettive terapeutiche. Il loro studio è stato pubblicato sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

Senza il processo di riciclaggio mediato dalle ubiquitine, “le proteine mal ripiegate si accumulano nella cellula nervosa e diventano tossiche, portando infine alla distruzione della cellula”, ha spiegato Mervyn Monteiro, Professore di Anatomia e Neurobiologia all’UMSOM. “Questa distruzione potrebbe portare a disturbi neurodegenerativi come la SLA”. Per scoprire in che modo ciò avviene i ricercatori hanno condotto delle ricerche su cellule umane coltivate in laboratorio e modelli di topo in cui il gene che codifica per l’ubiquitina-2 è stato rimosso oppure era mutato (hanno studiato 5 mutazioni diverse).

La soppressione del gene bloccava completamente il percorso di reciclaggio. Una volta ripristinato il gene anche il riciclaggio ripartiva, ma se il gene era mutato in qualche modo la funzione non veniva ripristinata.

I ricercatori si sono resi conto che i topi con le mutazioni genetiche presentavano livelli ridotti di una proteina chiamata ATP6v1g1, parte essenziale di una pompa che acidifica il contenitore di rifiuti cellulari al fine di avviare il processo di scomposizione e riciclaggio.

Quindi hanno scoperto che le mutazioni di UBQLN2 guidano la patogenesi attraverso un meccanismo di perdita di funzione dell’autofagia e che il gene è un importante regolatore dell’espressione e della stabilità di ATP6v1g1.

“I nostri nuovi risultati sono entusiasmanti perché simili difetti di acidificazione sono stati riscontrati nell’Alzheimer, nel Parkinson e nella sindrome di Down”, ha commentato Monteiro. “Ciò suggerisce che la correzione del difetto potrebbe avere ampie implicazioni non solo per il trattamento della SLA, ma probabilmente anche per altre malattie neurodegenerative”.

Fonte: Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)