Valutazione e classificazione delle sostituzioni missenso del dominio RING di BRCA

I ricercatori dell’Huntsman Cancer Institute hanno valutato come centinaia di diverse mutazioni influiscano su una funzione chiave della proteina BRCA1. In uno studio pubblicato sull’American Journal of Human Genetics, Sean Tavtigian, PhD, ricercatore dell’Huntsman Cancer Institute e professore di scienze oncologiche dell’Università dello Utah, e colleghi spiegano che queste informazioni possono essere utilizzate per valutare il significato clinico di ciascuna delle mutazioni perchè solo una frazione di queste causa la malattia.

I test genetici possono determinare se una persona è portatrice di una mutazione all’interno del gene BRCA1, tale mutazione aumenta il rischio di cancro. Quando i test rivelano una variante di significato sconosciuto, i pazienti e i medici non hanno le informazioni di cui hanno bisogno per prendere decisioni in termini di prevenzione. “Ci sono decine di migliaia di pazienti con varianti non classificate di BRCA1”, afferma Tavtigian. Molte di queste varianti, dice, causano lievi cambiamenti alla proteina BRCA1, alterando solo uno dei quasi 2.000 aminoacidi da cui è costruita. Alcuni di questi cambiamenti, noti come sostituzioni missenso, interferiscono con la capacità di BRCA1 di svolgere la propria funzione e aumentano la probabilità che si sviluppi il cancro, altre no. 

Nel nuovo lavoro Tavtigian e i suoi colleghi si sono concentrati su una regione critica di BRCA1: il segmento di cui la proteina ha bisogno per interagire con  BARD1 (il dominio RING). All’interno di questa regione possono verificarsi quasi 600 diverse sostituzioni missenso. Il team di Tavtigian ha realizzato diverse versioni di BRCA1 con ciascuna delle mutazioni e ha testato l’efficienza con cui le proteine legano  BARD1 all’interno di cellule umane coltivate in laboratorio. I ricercatori hanno determinato il possibile impatto sullo sviluppo della malattia dell’89% delle sostituzioni missenso. Le sostituzioni sono state classificate come benigne, probabilmente benigne, patogene o probabilmente patogene, sulla base delle raccomandazioni dell’American College of Medical Genetics (ACMG) per la valutazione delle varianti dei geni associati alla malattia. Meno del 20% delle mutazioni missenso testate dal team è risultato patogeno e solo una frazione delle mutazioni è rimasta nella categoria di significato incerto.

I dati di centinaia di migliaia di persone con e senza cancro sono poi stati utilizzati per convalidare i risultati e confermare che le interazioni di BRCA1 con BARD1 nei  test di laboratorio erano un indicatore affidabile della probabilità che le mutazioni causino malattie.

Fonte::Kathleen A. et al., Comprehensive evaluation and efficient classification of BRCA1 RING domain missense substitutions. Volume 109, ISSUE 6, P1153-1174, June 02, 2022. DOI:https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2022.05.004

https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(22)00210-5

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