CITOMEGALOVIRUS



CMV: progressione e complicanze

Progressione tipica dell’infezione da CMV e complicanze associate

Le complicanze associate a infezione da CMV includono 2,3

  • Infezioni secondarie
  • Aumento mortalità


Sieroprevalenza del CMV

La sieroprevalenza del CMV varia nelle diverse regioni del mondo

Prevalenza della sieropositività al CMV per paese

In Italia, la sieroprevalenza nella popolazione femminile si aggira intorno all’80%.32

  • a1999-2004.4
  • b1990-2013.5
  • cSieroprevalenza media del CMV nei donatori d’organo solido.5
  • d2006-2007.6
  • e2007-2010.7
  • fDati basati su una coorte di nascita multietnica longitudinale di Bradford (Regno Unito), da donne incinta.7
  • g2005-2006.8


Impatto clinico del CMV

Considera l’impatto clinico dell’infezione da CMV

L’infezione da CMV può alterare le difese immunitarie contro altri patogeni, accrescendo la probabilità di infezioni secondarie, ad esempio infezioni batteriche e micotiche.2, 9, 11

Le popolazioni vulnerabili includono i pazienti di seguito indicati:

  • I soggetti riceventi HSCT presentano un rischio aumentato di mortalità per infezioni batteriche e micotiche10
  • I soggetti sottoposti a SOT presentano un rischio elevato di infezioni batteriche, micotiche e virali2

HSCT= trapianto di cellule staminali ematopoietiche; SOT= trapianto di organo solido

Rischio di CMV per tipologia di paziente

Il rischio di infezione e di riattivazione del CMV varia in base alla tipologia di paziente

Infezione da CMV per tipo di paziente12, 15

HSCT= trapianto di cellule staminali ematopoietiche; SOT= trapianto di organo solido.
aL’incidenza è riferita alle prassi di trattamento attualmente in uso ed è rappresentativa dei range complessivamente documentati nelle popolazioni di pazienti.12, 15



In aggiunta, le complicanze cliniche associate al CMV possono includere danno d’organo, infezioni secondarie e mortalità. 1, 2, 9, 10, 29



Ti vengono in mente altre complicanze?



I soggetti sottoposti a HSCT allogenico sono a rischio di infezioni virali secondarie all’uso di agenti immunosoppressivi, necessari per trattare o prevenire la malattia del trapianto contro l’ospite17
La malattia da CMV conseguente alla replicazione del CMV per riattivazione o nuova infezione è una complicanza seria e potenzialmente letale nei soggetti sottoposti a HSCT. 1,18



Fattori di rischio per CMV

Fattori che accrescono il rischio di infezione e di riattivazione del CMV9, 19 – 21, 28

  • Sierostato per CMV positivo19, 20
  • Immunosoppressione19 – 21, 28
  • Corticosteroidi ad alte dosi19, 9, 23
  • GVHD19, 28
  • Ricovero in UTI9
  • Ventilazione meccanica9
  • Sepsi9
  • Regime di condizionamento28
  • Donatori alternativi13, 16

GVHD= malattia del trapianto contro l’ospite; UTI= unità di terapia intensiva



R+ e rischio di CMV

Il rischio di contrarre o riattivare un’infezione da CMV dipende dal sierostato per il CMV (+/-) del donatore (D) e del ricevente (R).



Tratto da Ref.22



La sieropositività al CMV è stata associata a un’aumentata mortalità per qualsiasi causa3, 26

Mortalità per qualsiasi causa non aggiustata per sierostato CMVb



Dopo l’aggiustamento, la sieropositività al CMV rimaneva associata alla mortalità per qualsiasi causa



  • P=0,0358; HR=1,19 (IC 95% 1,01-1,41)
  • Studio aggiustato per età, sesso, razza/etnia, paese d’origine, livello di istruzione, indice di massa corporea (BMI), fumo e stato diabetico

aSulla base dei dati ottenuti dall’indagine NHANES III su soggetti di età ≥25 anni testati per il CMV e idonei al follow-up per la mortalità in data 31 dicembre 2006, a seguito di colloquio iniziale nell’indagine NHANES III tra il 1988 e il 1994.3
IC=intervallo di confidenza; HR=hazard ratio; NHANES=National Health and Nutrition Examination Survey.

Il rischio di infezione da CMV è più elevato in alcuni pazienti. 9, 12, 15, 30
È stata dimostrata un’associazione tra infezione da CMV e complicanze cliniche. 1,2, 9, 10

Profilassi e pre-emptive

Strategie per prevenire la malattia da CMV

Attuale gestione dei pazienti trapiantati di cellule staminali emopoietiche

Nei pazienti trapiantati, come misura preventiva contro il CMV vengono attualmente utilizzati quattro antivirali, associati a vari eventi avversi: 23, 24

  • Mielosoppressione
  • Nefrotossicità
  • Tossicità metabolica


Viremia da CMV e rischio di mortalità

CMV: virus maggiormente rilevato dopo il trapianto HSCT 25

In uno studio retrospettivo monocentrico statunitense condotto dal2007 al 2014, con l’obiettivo di: 25

  • monitorare settimanalmente le viremie di CMV, BKV, HHV6, ADV e EBV dal giorno del trapianto fino a 100 giorni;
  • valutare la mortalità complessiva a 1 anno

l’infezione da CMV è risultata quella maggiormente rilevata.



CMV= citomegalovirus; BKV= poliomavirus BK umano; HHV6= herpesvirus 6B, HHV-6A; ADV= adenovirus; EBV= virus di Epstein-Barr



  • Lo studio ha dimostrato un’associazione tra l’isolamento di più virus e la mortalità complessiva, mantenuta anche dopo aggiustamento per multipli biomarcatori di immunoricostituzione, severità di GVHD acuta e dose cumulativa di corticosteroidi
  • La mancanza di trattamenti antivirali approvati per i virus considerati nello studio e la tossicità dei farmaci attualmente disponibili, sono elementi chiave che limitano il ricorso a strategie preventive
  • Il danno tissutale direttamente mediato dal virus potrebbe essere non adeguatamente riconosciuto, o attribuito ad altre cause, nel setting dell’HSCT
  • Questi dati suggeriscono l’opportunità di migliorare gli outcome attraverso efficaci strategie preventive


Rischio aumentato di mortalità complessiva in pazienti sottoposti a HSCT con viremia da CMV



Tratto da ref 26



Una carica virale superiore alla soglia stabilita dallo studio comportava un rischio significativamente più elevato di decesso, e ciò valeva anche per la soglia più bassa, ≥20 UI/mL (qualsiasi valore positivo di viremia vs. viremia negativa), determinata sulla base del limite inferiore di sensibilità del test.26

L’infezione o la malattia da CMV fanno aumentare i costi su base annua nel post-HSCT27

Costi totali su base annua nei pazienti con o senza infezione o malattia da CMV (N=202)

Riprodotta per gentile concessione di Svahn B-M et al.



Tratto da ref. 27



  • I pazienti con infezione o malattia da CMV sostenevano costi su base annua più elevati rispetto ai pazienti senza infezione o malattia da CMV (P<0,001).
  • Da un’analisi multivariata è emerso che la riattivazione del virus o la malattia da CMV erano associate in maniera signicativa a un aumento dei costi su base annua nel post-HSCT (P=0,036).

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La sezione Meet The Experts offre un punto di vista ravvicinato su aspetti di particolare interesse relativi all’infezione da Citomegalovirus e presenta le opinioni di esperti del settore.

Il clinical burden dell’infezione e della malattia da CMV nel trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche



L’opinione del Dott. Corrado Girmenia

Dipartimento di Ematologia,
Oncologia e Dermatologia
Azienda Ospedaliero-Universitaria
Policlinico Umberto I 
Rome, Italy

Rischio di infezione e malattia da CMV e impatto sulla sopravvivenza nell’allo-HSCT

Il citomegalovirus (CMV) rimane una delle principali cause di morbidità e mortalità nei riceventi trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (allo-HSCT) [1,2]. In questa popolazione la riattivazione del CMV può essere predittiva di malattia virale, è associata a un incremento della mortalità non relapse e ad altre complicanze post trapianto, come il mancato attecchimento, la malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD), e infezioni da altri patogeni [3-5].

Il più importante predittore di infezione e malattia da CMV nel trapianto allogenico è il sierostato del donatore e del ricevente [1,2,6]. I riceventi trapianto CMV sieronegativi da un donatore sieronegativo presentano il rischio più basso di infezione da CMV mentre i riceventi trapianto CMV sieropositivi da un donatore sieronegativo hanno il rischio più elevato di riattivazione da CMV ricorrente o persistente e di malattia da CMV. Il burden clinico dell’infezione da CMV è stato valutato in uno studio di coorte retrospettivo non interventistico in 926 pazienti sottoposti ad allo-HSCT tra tra il 1° Gennaio 2007 e il 28 Febbraio 2013 al Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA, USA [4]. Solo i pazienti che erano CMV sieropositivi (R+) o con donatore sieropositivo (D+) venivano inclusi nello studio. Nel complesso il 68% dei pazienti sviluppava riattivazione da CMV per ogni livello di viremia entro il giorno 100 dal trapianto, la terapia antivirale pre-emptive è stata somministrata al 60% dei pazienti e l’incidenza cumulativa di malattia da CMV nel primo anno dopo il trapianto è stata del 10,5%.

Il sierostato per CMV del ricevente e del donatore impattano significativamente non solo il rischio di infezione da CMV ma anche la sopravvivenza complessiva dei pazienti allo-HSCT. Un’analisi retrospettiva del database del gruppo dello European Blood and Marrow Transplantation (EBMT) ha mostrato che l’intensità del condizionamento, il tipo di trapianto e il tipo di donatore modulano l’impatto dello stato sierologico per CMV del donatore sull’outcome del paziente [7-9].

Un’analisi su 16.628 pazienti con leucemia acuta primaria sottoposti ad allo-HSCT [7] ha mostrato che, in confronto a riceventi sieronegativi sottoposti a trapianto da un donatore sieronegativo, casi di donatori CMV positivi e/o riceventi positivi hanno dimostrato un decremento significativo pari a 2 anni di “leukemia free survival”, di sopravvivenza complessiva e un incremento di mortalità non relapse. Un’analisi ulteriore dell’EBMT su circa 50.000 trapianti [8] ha evidenziato che i sieronegativi riceventi trapianto da un donatore sieropositivo non familiare presentavano una sopravvivenza complessiva ridotta rispetto a ricevere il trapianto da un donatore sieronegativo non familiare, ma nessuna differenza è stata osservata quando il donatore era familiare perfettamente compatibile. La stessa analisi ha dimostrato che i sieropositivi riceventi trapianto da un donatore sieropositivo non familiare hanno avuto una migliore sopravvivenza complessiva rispetto a un trapianto da donatore sieronegativo solo se avevano ricevuto un condizionamento mieloablativo. Nel complesso, queste e altre esperienze dimostrano che il sierostato per CMV dei riceventi allo-HSCT condizioni il rischio di infezione e malattia da CMV con un impatto significativo, ma variabile, sulla sopravvivenza. Dobbiamo probabilmente aspettarci che la correlazione del sierostato del donatore/ricevente con l’outcome del trapianto continuerà a cambiare con l’evoluzione delle strategie trapiantologiche.



L’approccio attuale alla gestione del CMV nell’allo-HSCT

Attualmente, la profilassi e la terapia pre-emptive sono le due strategie standard utilizzate per prevenire la malattia da CMV dopo allo-HSCT [1]. La strategia della profilassi antivirale consiste nel somministrare un farmaco antivirale anti-CMV a tutti i riceventi trapianto (profilassi universale) per un prolungato periodo di rischio. L’obiettivo principale di questo approccio è prevenire l’infezione e la malattia da CMV con un impatto positivo sull’outcome complessivo del trapianto ma con possibilI effetti indesiderati, costosI e non necessari, in pazienti che non svilupperanno infezione o malattia da CMV. La strategia pre-emptive consiste nella rilevazione della presenza di replicazione precoce del CMV prima dell’insorgere dei sintomi clinici, in modo tale che il farmaco antivirale possa essere somministrato prima per prevenire la progressione dell’infezione asintomatica a malattia clinica, ma con il principale problema di tossicità indotta dai trattamenti disponibili attivi sul CMV (ganciclovir, valganciclovir e foscavir) [1,2,4,10-13]. Una review sistematica di trials randomizzati di antivirali utilizzati in profilassi contro il CMV dopo allo-HSCT ha valutato le strategie di profilassi con aciclovir, valaciclovir, ganciclovir, valganciclovir, maribavir, brincidofovir e letermovir in confronto a placebo o a un antivirale comparatore [14]. Gli studi che confrontavano la profilassi antivirale con placebo hanno dimostrato efficacia complessiva nel ridurre l’incidenza di infezione da CMV, malattia da CMV e uso della terapia pre-emptive di circa il 50%; ad ogni modo, tutti tranne un ampio studio di fase 3 con letermovir [15] hanno fallito nel dimostrare una riduzione nell’endpoint esploratorio della mortalità per tutte le cause. In questo studio, 495 riceventi trapianto CMV sieropositivi sono stati casualmente assegnati a ricevere letermovir o placebo fino alla settimana 14 post trapianto [15]. Nel complesso 37,5% dei pazienti nel gruppo letermovir e 60,6% nel gruppo placebo hanno sviluppato un’infezione da CMV clinicamente significativa o sono stati considerati come avere un evento di endpoint primario alla settimana 24 post trapianto. La frequenza e la gravità degli eventi avversi sono state simili nei due gruppi. La mortalità per tutte le cause nel gruppo letermovir e placebo è stata del 10.2% e del 15.9% (p=0.03) a 24 settimane dal trapianto, rispettivamente, e del 20.9% e del 25.5% (p=0.12) a 48 settimane dopo trapianto, rispettivamente. L’incidenza inferiore di mortalità tra i riceventi letermovir rispetto ai riceventi placebo è stata più pronunciata tra i pazienti ad alto rischio rispetto ai pazienti a basso rischio. In base ai risultati di questo studio, le linee guida del gruppo European Conference on Infections in Leukemia (ECIL) hanno raccomandato l’uso di letermovir con grading AI) per la profilassi del CMV in pazienti sieropositivi riceventi allo-HSCT a partire dal giorno del trapianto fino al giorno 100 post trapianto [16].



Il burden economico dei differenti approcci all’infezione del CMV nell’allo-HSCT

L’infezione da CMV è associata ad outcome trapiantologici negativi dovuti al rischio aumentato di coinfezioni (batteriche e fungine), neutropenia e una ridotta funzionalità di attecchimento, malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD), tutte condizioni che si traducono in un incremento della mortalità correlata al trapianto, [3] e in costi diretti del trapianto. [17-19]

Una delle principali questioni nel confronto tra approccio pre-emptive e profilassi antivirale nell’allo-HSCT è rappresentato non solo dal differente impatto sull’infezione/malattia da CMV e sulla sopravivvenza generale, ma anche dal differente impatto economico che può dipendere da vari fattori, tra cui i costi diretti dei trattamenti antivirali, la diversa incidenza di complicanze post trapianto e il differente bisogno di ospedalizzazione e di altri accessi ospedalieri. Diverse esperienze mostrano che l’incremento dei costi trapiantologici è necessario per i pazienti che richiedono una terapia pre-emptive dovuta a infezione da CMV.

In uno studio retrospettivo condotto nel reparto di Ematologia del National Heart, Lung, and Blood Institute del National Institute of Health (Bethesda, Maryland, USA) gli outcome e i costi dei trattamenti post trapianto di 44 riceventi allo-HSCT che non avevano necessitato di trattamento pre-emptive sono stati confrontati con 90 pazienti che avevano ricevuto terapia antivirale pre-emptive tra il 2006 e il 2012. Non c’è stata differenza tra i due gruppi per fattori di rischio trapiantologici. In un modello multivariato, la riattivazione da CMV (>250 copie/mL), la durata totale della terapia antivirale EV inpatient e il tipo di trapianto (T-depleto vs. T-repleto) sono risultati significativamente associati a una mortalità non relapse aumentata. Un costo addizionale per farmaci antivirale e ospedalizzazioni più lunghe ($58,000 a $74,000 per paziente) nei primi 6 mesi dopo trapianto erano richiesti nel gruppo in trattamento. Gli autori concludono che i loro risultati suggeriscono che il trattamento preventivo può migliorare l’outcome e comportare risparmi significativi.

In un ulteriore studio retrospettivo condotto in un centro trapianti della Francia 208 trapianti consecutivi di pazienti adulti tra il 2008 e il 2013 sono stati considerati in modo da valutare l’infezione da CMV associata all’utilizzo di risorse ospedaliere dal periodo di condizionamento fino a 12 mesi dopo trapianto. Nel complesso, episodi di CMV si sono verificati nel 34% dei pazienti dopo una media di 75 giorni dopo trapianto. La media totale della durata di ricovero è stata significativamente associata al verificarsi di episodi di CMV (113.9 vs. 87.5 giorni, p = 0.0002). Il costo medio del trapianto è stato pari a €104,016 dopo 12 mesi ma il verificarsi di almeno un episodio di CMV ha incrementato i costi dell’allo-HSCT del 25-30% nell’analisi univariata e multivariata. Gli autori concludono che le nuove strategie di profilassi per prevenire l’infezione da CMV potrebbero ridurre i costi trapiantologici.

L’utilizzo degli antivirali per CMV e la durata di ospedalizzazione associati all’infezione da CMV sono stati quantificati in una coorte contemporanea di riceventi allo-HSCT con cellule CD-34 selezionate (T-depleto) gestiti con PET presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New York, USA) nel periodo 2010-2014 [19]. Sono stati sintetizzati i giorni di PET, il numero e la durata di riammissione ospedaliera fino al giorno 180 post trapianto. L’unità di valore stimata è stata definita come il numero atteso di giorni di PET per una coorte di 100 HSCT con le caratteristiche della coorte analizzata. Il rapporto di incidenza standardizzato è stato calcolato come il rapporto tra gli outcome osservati dei pazienti con viremia da CMV e gli outcome dei pazienti senza viremia da CMV. I tassi di CMV viremia sono stati del 26,3% per i trapianti convenzionali e del 41.9% per i trapianti con cellule CD-34 selezionate (P = 0.003). Tra i pazienti con viremia, il 68,2% dei pazienti sottoposti a trapianto convenzionale e il 97,9% di quelli sottoposti a trapianto da cellule CD- 34 selezionate hanno ricevuto PET. L’unità di valore stimata per la PET è stata di 852 giorni e 2.821 giorni rispettivamente per i trapianti convenzionali e i trapianti con cellule CD-34 selezionate. Il rapporto di incidenza standardizzato per numero di riammissioni e durata di riammissione è stato rispettivamente di 1,7 e 1,2 per trapianti convenzionali e 1,7 e 1,6 per trapianti da cellule CD-34 selezionate. La sopravvivenza complessiva è stata simile tra i pazienti con e senza viremia da CMV per tipo di trapianto. In conclusione, l’infezione da CMV gestita con PET è stata associata a una durata di riamissione ospedaliera più lunga e a un numero più elevato di riammissioni particolarmente tra i trapianti con cellule CD-34 selezionate. Tra i trapianti con cellule CD-34 selezionate la gestione del CMV è stata la principale causa di riammissione (approssimativamente un terzo dei ricoveri).

Per quanto ne so, ad oggi non sono state condotte analisi farmacoeconomiche prospettiche riguardanti l’uso di letermovir per la profilassi del CMV rispetto allo standard della terapia pre-emptive nei riceventi allo- HSCT CMV sieropositivi. L’efficienza dell’allocazione di risorse economiche relative all’uso di letermovir per la profilassi del CMV in pazienti adulti CMV sieropositivi riceventi allo-HSCT, rispetto a nessuna strategia di profilassi è stata valutata attraverso un’analisi di costo efficacia assumendo la prospettiva del Sistema Sanitario Nazionale italiano [20].L’efficacia di letermovir in base ai dati dello studio di fase 3 [15] e i costi sanitari diretti relativi ai farmaci e gli eventi clinici stimati considerando la gestione degli eventi come nella reale pratica clinica e l’opinione di due esperti italiani di due diversi centri di trapianto di cellule staminali sono stati considerati per l’analisi. Il modello analitico di costo-efficacia è stato adattato al contesto italiano su un orizzonte temporale lifetime considerando i costi e l’efficacia anni di vita guadagnati pesati per la qualità, QALYs) delle due diverse strategie l’uso di letermovir per la profilassi del CMV, seguita dalla PET in caso di infezione da CMV clinicamente significativa e l’uso evitato di letermovir per la profilassi del CMV I risultati dell’analisi hanno mostrato che l’uso di letermovir condurrebbe a un incremento di costi e di QALYs rispetto a uno scenario di nessuna profilassi del CMV, con un con un rapporto di costo-efficacia inferiore a 25,000 €/QALY. L’uso di letermovir per la profilassi del CMV in pazienti adulti CMV sieropositivi riceventi allo-HSCT, rispetto a nessuna strategia di profilassi, risulta essere costo-efficace per il Sistema Sanitario Nazionale italiano, considerando le soglie di costo-efficacia di 40.000 €/QALY e 25.000 €/QALY identificate dall’Associazione Italiana di Economia Sanitaria incrementando sia i QALYs che i costi sanitari diretti.

HSCT = haematopoietic stem cell transplantation

La gestione del CMV nei pazienti sottoposti a
trapianto di CSE



L’opinione del Prof. Miguel Angel Perales, MD

Deputy Chief, Adult Bone
Marrow Transplantation Director,
Adult Stem Cell Transplantation
Fellowship Memorial Sloan Kettering
Cancer Center New York, NY, USA

IN EVIDENZA

  • L’infezione è una delle principali cause di morbidità e mortalità nei riceventi allo-HSCT, CMV sieropositivi.1,2
  • La riattivazione del CMV può verificarsi precocemente dopo il trapianto ed è un fattore di rischio per outcome sfavorevoli e mortalità nei pazienti R+.2,3
  • Il CMV rimane una causa importante di morbidità e mortalità dopo allo-HSCT, nonostante la PET. I farmaci anti-CMV attualmente utilizzati per la PET sono associati a tossicità.2
  • La profilassi del CMV con Letermovir è una nuova efficace strategia per adulti.4
  • Letermovir è stato associato a una più bassa mortalità per tutte le cause rispetto a placebo nei pazienti adulti R+ riceventi allo-HSCT.4


Incremento dei trapianti da donatore non familiare e infezioni

“Il numero degli allo-trapianti è drasticamente aumentato negli ultimi due decenni. Circa 10.000 allo-HSCT sono stati eseguiti all’anno solamente in USA, con incrementi simili in Europa” riferisce il Dr. Perales “L’indicazione primaria all’allo-HSCT è rappresentata dalla LMA, neoplasie mielodisplastiche/mieloproliferative (MDS/MPN), e leucemia linfoblastica acuta”.1,5

Il tipo di donatore nell’allo-HSCT è rilevante ai fini dell’outcome del paziente. C’è stato un forte incremento nei trapianti da donatore non familiare, secondo il Dr. Perales. Per questi pazienti, l’infezione è un’importante causa di mortalità, particolarmente nei primi 100 giorni post-trapianto. “La malattia primaria è responsabile del 22% dei decessi nei primi 100 giorni, mentre l’infezione del 20%” dice il Dr. Perales “Oltre i primi 100 giorni, l’infezione è responsabile del 13% dei decessi.” 1

“La grande criticità nel trapianto ora è come migliorarne gli esiti. L’infezione è una causa di morte – meno infezioni possono potenzialmente ridurre morbidità e mortalità. Diversi fattori contribuiscono all’infezione (Figura 1). Nel pre-attecchimento i pazienti sono ad alto rischio di infezione quando sono neutropenici e possono essere sottoposti ad alte dosi di chemioterapia, radiazioni, e cateteri permanenti. Nel postattecchimento, i pazienti hanno recuperato i neutrofili ma sono ad alto rischio di GVHD; possono aver bisogno di steroidi, che contribuiscono al rischio di infezione. Nell’ultima fase del recupero, le principali criticità sono l’immunosoppressione e la GVHD tardiva. Il CMV è uno dei principali problemi del post-engraftment e dell’ultima fase del recupero” 6 riferisce il Dr. Perales. Dati più recenti mostrano che una riattivazione precoce del CMV, già al giorno 0 post-trapianto, è un problema importante.3


“La grande criticità nel trapianto ora è come migliorarne gli esiti. L’infezione è una causa di morte – meno infezioni possono potenzialmente ridurre morbidità e mortalità. Diversi fattori contribuiscono all’infezione (Figura 1). Nel pre-attecchimento i pazienti sono ad alto rischio di infezione quando sono neutropenici e possono essere sottoposti ad alte dosi di chemioterapia, radiazioni, e cateteri permanenti. Nel postattecchimento, i pazienti hanno recuperato i neutrofili ma sono ad alto rischio di GVHD; possono aver bisogno di steroidi, che contribuiscono al rischio di infezione. Nell’ultima fase del recupero, le principali criticità sono l’immunosoppressione e la GVHD tardiva. Il CMV è uno dei principali problemi del post-engraftment e dell’ultima fase del recupero”6 riferisce il Dr. Perales. Dati più recenti mostrano che una riattivazione precoce del CMV, già al giorno 0 post-trapianto, è un problema importante.3


Figura 1. Si ritiene che il rischio di infezione nei riceventi allo-HSCT possa variare in base alla fase di attecchimento. Nel pre-attecchimento, molti pazienti sono neutropenici e sono ad alto rischio di infezioni batteriche, fungine e virali.6 Dopo l’attecchimento, i pazienti recuperano i neutrofili ma sono a rischio di GVHD. Durante l’ultima fase si può verificare GVHD tardiva. Il rischio di CMV è alto durante il post-attecchimento e nella fase finale, ma può verificarsi già a partire dal giorno 0 post-trapianto.3,6

Adattato da Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, et al. Guidelines for preventing infectious complications among hematopoietic cell transplantation recipients: a global perspective. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15:1143-1238.6



La GVHD è associata a un carico maggiore di complicanze infettive.7 “L’allo-HSCT T-depleto è spesso eseguito per prevenire la GVHD, ma questo sostanzialmente aumenta il rischio di infezioni opportunistiche. I pazienti con GVHD possono necessitare di terapia immunosoppressiva steroidea. Un alto grado di immunosoppressione accorcia il tempo di replicazione del CMV, determinando un incremento più rapido nella carica virale” spiega il Dr. Perales.8,9 “Possiamo anche pensare al rischio di infezione e riattivazione da CMV in termini di periodo temporale: pre-attecchimento, attecchimento precoce e tardivo (Tabella 1).” 10



Tabella 1. I fattori di rischio per infezione da CMV sono stati definiti in base al numero di giorni post attecchimento.10


Riattivazione del CMV

Il CMV è un fattore di rischio per outcome sfavorevoli dopo il trapianto. La riattivazione del CMV può verificarsi a partire dal giorno del trapianto.2,3 “Il rischio più alto di riattivazione è nei pazienti CMV sieropositivi, che rappresenta la maggioranza dei pazienti negli USA e in Europa” afferma il Dr. Perales.11 “Nonostante l’uso della terapia preemptive (PET), ancora osserviamo casi di malattia da CMV. I pazienti con riattivazione da CMV hanno una sopravvivenza ridotta. Il CMV ha un impatto reale sulla sopravvivenza, in particolare nei pazienti che sono ad alto rischio” 12



La gestione del CMV: prima e ora

“L’epoca della PET è qualcosa che appartiene al passato ormai ora che abbiamo un farmaco per la profilassi” afferma il Dr. Perales Green et al. hanno condotto un vasto studio di coorte retrospettivo, non interventistico su dati raccolti in precedenza relativi all’ outcome clinico e alla viremia di CMV (N=1037) in pazienti riceventi il primo allo-HSCT. Hanno riscontrato che una viremia da CMV dopo allo-HSCT aumenta il rischio di mortalità nonostante la PET. Una carica virale da CMV ≥250 IU/mL è stata associata ad un rischio crescente di mortalità precoce (Figura 2). Dati di 926 pazienti a rischio standard che hanno ricevuto allo-HSCT hanno mostrato che la riattivazione tende a verificarsi nella fase iniziale, e che il 72% dei pazienti ha avuto una riattivazione prima del giorno 100. Più del 30% dei pazienti trapiantati che erano CMV-sieropositivi o con donatore sieropositivo presentavano infezione da CMV entro 1 mese dal trapianto. Il 60% dei pazienti ha ricevuto PET entro il primo anno; il 57% entro il giorno 100. 2

Ganciclovir, valganciclovir, e foscarnet venivano utilizzati per la PET, tutti associati a problemi di tossicità. L’incidenza cumulativa di malattia da CMV a 1 anno era dell’11% nonostante l’utilizzo di un ricorso intensivo alla PET. “Nonostante l’assenza di PET rappresentava sicuramente un fattore di rischio per malattia da CMV, anche i pazienti con basso livello di carica virale di CMV sviluppano malattia da CMV. Questo significa che in epoca PET, sebbene disponevamo di farmaci per il trattamento del CMV, notavamo comunque casi di malattia da CMV in pazienti a rischio alto e standard afferma il Dr. Perales” 2



Carica virale di CMV come fattore di rischio tempo-dipendente per la mortalità 1 anno dopo l’HSCT (n=926) 2,a

CI=confidence interval; HR=hazard ratio.

a Viral load was a threshold variable. Data were assessed using multivariable Cox proportional modeling.2

Figura 2. Qualsiasi livello di CMV viremia è stato associato a un rischio aumentato di mortalità nel primo anno dopo HSCT, come mostrato nel modello proporzionale di Cox multivariato, che valutava carica virale di CMV come fattore di rischio tempo-dipendente per la mortalità 1 anno dopo HSCT (n=926, Gennaio 2007– Febbraio 2013).2 Tratto da Green et al. Lancet Haematol. 2016;3:e119-e127 con autorizzazione.



La terapia nell’era moderna – La profilassi del CMV


Uno studio di fase 3, multicentrico, in doppio cieco, placebocontrollato ha valutato pazienti adulti riceventi R+ allo-HSCT. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere (2:1) letermovir (480mg QD, o 240mg in caso di somministrazione con ciclosporina, per via orale o EV) o placebo. Il farmaco in studio è stato iniziato dal giorno 0 fino al giorno 28 post-HSCT e proseguito per 14 settimane post-HSCT. I pazienti sono stati seguiti fino alla settimana 48 post-HSCT. 4

L’endpoint primario era la proporzione di pazienti con infezione da CMV clinicamente significativa alla settimana 24 dopo trapianto tra quei pazienti senza CMV DNA rilevabile alla randomizzazione (primary efficacy population) (N=565). Letermovir ha mostrato un’efficacia significativa vs placebo: 37.5% vs 60.6%, rispettivamente; P<0.001. Letermovir ha ridotto l’incidenza dell’infezione da CMV clinicamente significativa rispetto a placebo. Questa differenza persisteva alla settimana 24 (Figura 3). Letermovir non ha impattato sull’incidenza dell’attecchimento o sul tempo all’attecchimento.4

Figura 3. Tempo alla comparsa di infezione da CMV clinicamente significativa alla settimana 24 post-trapianto in pazienti adulti senza CMV DNA rilevabile alla randomizzazione. 4



“Non solo si è registrata una riduzione nella riattivazione del CMV, ma con letermovir si è avuto anche un beneficio sulla sopravvivenza. Una riduzione significativa nella mortalità per tutte le cause alla settimana 24 post allo-HSCT, nei pazienti con o senza infezione da CMV è stata osservata con letermovir rispetto a placebo” afferma il Dr. Perales (Figura 4). Nello studio la mortalità per tutte le cause era un endpoint esploratorio prespecificato.4

Figura 4. Mortalità per tutte le cause alla settimana 48 post-HSCT (primary efficacy population). 4

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