Impatto delle Infezioni da C. difficile

L’infezione da Clostridium difficile (CDI) è causa di morbilità e mortalità, responsabile di circa 29.000 decessi negli Stati Uniti nel 2011.¹
Secondo le stime, nel 2009 il C. difficile ha generato una spesa di 8,2 miliardi di dollari.²
È anche 1 dei 3 patogeni classificati dal CDC come minaccia urgente.³
Il CDC classifica una minaccia come “urgente” quando quest’ultima richiede un maggior numero di attività:

• di monitoraggio
• di prevenzione

e presenta dei rischi associati significativi, inclusi:³

– impatto clinico
– impatto economico
– incidenza
– incidenza prevista a 10 anni 

Dopo un episodio iniziale, l’infezione da C. difficile può recidivare in circa 1 paziente su 4.⁴

CDC = Centers for Disease Control and Prevention

Attuali trend epidemiologici

Il Clostridium difficile è causa della più comune infezione nosocomiale negli Stati Uniti.^1,3,5

Nel 2011, il C. difficile ha causato all’incirca 500.000 infezioni e 29.000 decessi negli Stati Uniti.¹ La prevalenza dell’infezione da C. difficile continua ad aumentare, con un impatto sanitario ed economico significativo.

Per quanto riguarda l’Europa, alcune indagini epidemiologiche indicano come l’incidenza di CDI sia in crescita.^6,7

Da un’indagine condotta in 14 paesi europei risulta che il tasso di incidenza di CDI è di 2,45 episodi/10.000 giorni/paziente.⁶

Un’analisi retrospettiva italiana ha evidenziato un aumento dell’incidenza annuale di CDI da 1.7 nel 2009 a 3.0/10.000 giorni/paziente nel 2012⁸

La recidiva aumenta il peso della malattia

Un episodio di infezione da C. difficile può rappresentare un peso per i pazienti, per i professionisti sanitari e l’intero sistema sanitario.

Purtroppo, in alcuni pazienti l’infezione da C. difficile può recidivare, aggravando ulteriormente questo peso.

Rischio di recidiva⁴:

• Fino al 25% dei pazienti sperimenta un secondo episodio.⁴
  • dal 45 al 65% di questi pazienti sperimenta 3 o più episodi.^4,9

Condizioni fondamentali per la comparsa di recidiva sono la persistenza delle tossine e l’assenza di una risposta anticorpale specifica diretta contro le tossine stesse.¹⁰

L’impatto dell’infezione da C. difficile può essere significativo

Il sintomo più comune dell’infezione da C. difficile è la diarrea. I pazienti potrebberoanche presentare sintomi gravi e, in rari casi, persino pericolosi per la vita, tra cui:¹¹

• ileo
• colite pseudomembranosa
• megacolon tossico

Oltre l’80% dei decessi correlati a infezione da C. difficile riguarda soggetti di età≥ 65 anni.³

Alcuni pazienti possono andare incontro a recidive

Una volta che un paziente ha presentato una recidiva, ha più probabilità di avere altri episodi.^4,9
Il rischio di recidiva è responsabile di un maggior impatto nella gestione dell’infezione.^4,9

Tasso di recidiva dopo il primo episodio e gli episodi successivi ^4,9
Un episodio di infezione da C. difficile può portare ad un altro episodio

La recidiva può anche incrementare il rischio di mortalità correlato all’infezione da C. difficile

In uno studio di coorte retrospettivo monocentrico, 3.958 pazienti (≥18 anni) che avevano sviluppato un’infezione iniziale da C. difficile, durante un ricovero ospedaliero tra il 2003 e il 2009, sono stati valutati per stabilire se una recidiva di infezione da C. difficile fosse indipendentemente associata a una riduzione della sopravvivenza a 6 mesi ,rispetto ai pazienti che non avevano avuto una recidiva. I pazienti sono stati seguiti per 180 giorni dalla dimissione, o dal termine del trattamento antibiotico dell’infezione da C. difficile, per stabilire la mortalità.¹³

Il 36% dei pazienti con una recidiva di infezione da C. difficile è deceduto a 180 giorni rispetto al 26% di chi non aveva presentato una recidiva di C. difficile (p <0,001).¹³

La recidiva di C. difficile(n=421) era associata a un rischio di decesso del 33% più elevato rispetto all’assenza di recidiva (n=3.537) nei 42 giorni successivi al completamento del trattamento antibiotico per ’infezione da C. difficile (p=0,001). L’aumentata mortalità associata alla recidiva era indipendente da molte variabili, tra cui:¹³

• comorbidità
• dati demografici

L’incremento di mortalità correlata alla recidivadi C. difficile giustifica la necessità di ulteriori ricerche.

Altre manifestazioni dell’infezione da C. difficile

L’infezione da C. difficile non solo causa diarrea, ma anche perdita di appetito, dolore addominale e affaticamento. Questi sintomi possono interferire con le attività della vita quotidiana e provocare disagio, tristezza o isolamento.^14,15

Le conseguenze dell’infezione da Clostridium difficile hanno un importante impatto economico

In uno studio osservazionale retrospettivo, condotto tra Gennaio 2011 e Dicembre 2014 in 5 ospedali italiani, il costo medio per gestire un episodio di CDI è risultato pari a € 10.224. 
La principale voce di costo è stata rappresentata dalle giornate di ospedalizzazione necessarie per gestire l’episodio infettivo (oltre il 90% dell’importo totale)¹².

Il costo medio di una recidiva da CDI è risultato pari a € 9.504 ¹².

La durata media dei ricoveri è stata di 30,3 giornate, di cui 14,6 necessarie per trattare l’episodio di CDI. ¹²

In uno studio di coorte retrospettivo, i pazienti con recidiva di infezione avevano una probabilità significativamente superiore di riospedalizzazione (85% contro 41%; p <0,001) e una degenza più prolungata (media di 18,6 contro 7,6 giorni; p <0,001) rispetto ai pazienti senza recidiva di infezione¹⁶.

Chi sono i pazienti ad alto rischio?

La gravità dell’infezione da Clostridium difficile (CDI) può variare notevolmente. L’infezione da C. difficile può comprendere forme da lievi a gravi e, in alcuni casi, pericolose per la vita che includono ileo, colite pseudomembranosa e megacolon tossico.¹¹ Alcune popolazioni di pazienti presentano un rischio elevato di sviluppare infezioni da C. difficile, inclusi i soggetti di età ≥ 65 anni.¹⁷  Alcuni hanno anche un maggiore rischio di presentare infezione severa, recidiva e decesso.^11,18–22

Chi sono i pazienti ad alto rischio di infezione severa da C. difficile ?

Specifiche popolazioni di pazienti specifiche presentano un rischio più elevato di sviluppare un’infezione grave da C. difficile e le sue complicanze.

I fattori di rischio per un’infezione grave da C. difficile includono:

• Età ≥65 anni¹⁷
• Immunosoppressione^19-21
• Insufficienza renale¹¹
• Conta dei globuli bianchi elevata²²
• Livello di creatinina elevato¹¹
• Uso recente di antibiotici ad ampio spettro¹⁸

Chi è a rischio di recidiva di infezione da C. difficile (rCDI)?

I fattori di rischio per rCDI includono:

• Età ≥ 65 anni¹
• Infezioni da C. difficile pregresse²⁴
  • il rischio di sviluppare un’altra infezione da C. difficile raddoppia dopo il secondo episodio^4,9,32-38
• Esposizione a terapie antibiotiche²⁶
• Immunocompromessione^19-21
• CDI severa²⁸
• Risposta immunitaria inadeguata alle tossine^18,39

Il rischio di infezione grave da C. difficile aumenta con l’età¹

Tasso di infezione recidivante da C. difficile per età ogni 100.000 persone^1,a

^aUna recidiva è stata definita come un campione di feci positivo per C. difficile dai 14 ai 56 giorni successivi il primo episodio di infezione da C. difficile


Disegno dello studio

Nel 2011, è stato condotto uno studio di sorveglianza su C. difficile presso 10 centri partecipanti all’Emerging Infections Program (Programma sulle infezioni emergenti) in 34 Paesi al fine di valutare l’incidenza delle infezioni iniziali da C. difficile, il peso della malattia, la recidiva e la mortalità. Un caso di infezione da C. difficile era definito come un paziente con un risultato positivo alla tossina di C .difficile o a un saggio molecolare su un campione di feci, in assenza di un risultato positivo a C. difficile nelle 8 settimane precedenti.¹

Impatto della recidiva da Clostridium difficile

L’infezione da Clostridium difficile (CDI) è una malattia complessa, che richiede una strategia terapeutica che vada oltre la cura del singolo episodio.
L’infezione da C. difficile recidiva in circa 1 paziente su 4.⁴

Dopo la prima recidiva, il rischio di un episodio successivo aumenta.^4,9 Le tossine hanno un ruolo nello sviluppo delle manifestazioni cliniche.³⁰ In uno studio clinico, i pazienti con infezione recidivante da C. difficile presentavano un tasso di riammissione ospedaliera pari a oltre il doppio di quello dei pazienti senza recidiva (85% contro 41%, rispettivamente [p <0,001]).¹⁶

La recidiva da Clostridium difficile: perché la risoluzione dei sintomi potrebbe non risolvere l’infezione

Patogenesi del primo episodio e della recidiva dell’infezione
da C. difficile ^26,31,32

Patogenesi del CDI

Ruolo delle tossine

Le tossine sono la causa dei sintomi del primo episodio e delle recidive da Clostridium difficile

Le tossine: componenti importanti del processo patogenetico

I sintomi dell’infezione da C. difficile sono direttamente innescati dalle tossine prodotte dai batteri, che danneggiano l’epitelio GI e inducono una risposta infiammatoria.²⁶ Una risposta immunitaria anticorpale adattativa inadeguata è stata associata a un aumentato rischio di CDI e mortalità correlata a CDI.^32,3

Cascata patogenetica degli effetti mediati dalle tossine nell’infezione da C.difficile

CDI = infezione da Clostridium difficile; IL-8 = interleuchina 8; IL-1ß = interleuchina 1beta; GI = gastrointestinale; GTP = guanosina trifosfato; TNF-α= fattore di necrosi tumorale alfa.

Il rischio di recidiva

La recidiva aggrava l’impatto dell’infezione da Clostridium difficile

Circa 1 paziente su 4 sviluppa un secondo episodio di C. difficile.^4,9 

Dopo il secondo episodio, il rischio di recidiva diventa circa il doppio.^4,9

La recidiva di CDI (rCDI) avviene in genere entro 1-3 settimane dopo la risoluzione del primo episodio.³¹

Chi è a rischio di recidiva da C. difficile?

I fattori di rischio per rCDI includono:

• Età ≥ 65 anni¹
• Infezioni da C. difficile pregresse²⁴
  • il rischio di sviluppare un’altra infezione da C.difficile raddoppia dopo il secondo episodio^4,9,32-38
• Recenti terapie antibiotiche²⁶
• Immunocompromessione^19-21
• CDI severa²⁸
• Risposta immunitaria inadeguata alle tossine¹⁸

Impatto della recidiva

La recidiva da Clostridium difficile aumenta notevolmente il peso della malattia

L’infezione recidivante da C. difficile determina riammissioni ospedaliere e un allungamento dei tempi di degenza

La recidiva da C. difficile si può associare a:¹⁶

• Tassi di mortalità più elevati
• Riammissioni ospedaliere
• Tempi di degenza più lunghi

Considerando il costante aumento dell’incidenza di CDI, è importante riconoscere i fattori di rischio associati a una recidiva di infezione.¹⁶
I pazienti con infezione recidivante da C. difficile presentano:

• un tasso di riammissioni ospedaliere pari a oltre il doppio rispetto a quello dei pazienti senza recidiva (85 contro 41%; p <0,001)¹⁶
• riammissioni ospedaliere con una degenza significativamente più lunga (18,6 contro 7,6 giorni; p <0,001).¹⁶

Nell’ottica di un’ottimizzazione della terapia antibiotica (antimicrobial stewardship), particolare attenzione andrà quindi posta sia alla riduzione dei fattori di rischio per infezione da C. difficile e per le sue ricorrenze (infection control), sia alla futura disponibilità di trattamenti innovativi volti a ridurne la comparsai, con conseguente risparmio di giornate di degenza e costi correlati. ¹²

Scarica il POSTER istruzioni per la raccolta del campione di feci per la ricerca del C. difficile

1. McFarland LV, Surawicz CM, Greenberg RN, et al. A randomized placebo-controlled trial of Saccharomyces boulardii in combination with standard antibiotics for Clostridium difficile disease. Jama. 1994;271(24):1913-8.
2. McFarland LV, Elmer GW, Surawicz CM. Breaking the cycle: treatment strategies for 163 cases of recurrent Clostridium difficile disease. The American journal of gastroenterology. 2002;97(7):1769 75. doi:10.1111/j.1572-0241.2002.05839.
3. Abou Chakra CN, Pepin J, Sirard S, Valiquette L. Risk factors for recurrence, complications and mortality in Clostridium difficile infection: a systematic review. PloS one. 2014;9(6):e98400. doi:10.1371/journal.pone.0098400.
4. Abdelfatah M, Nayfe R, Nijim A, et al. Factors Predicting Recurrence of Clostridium difficile infection (CDI) in Hospitalized Patients: Retrospective Study of. More Than 2000 Patients. Journal of investigative medicine : the official publication of the American Federation for Clinical Research. 2015;63(5):747-51.doi:10.1097/JIM.0000000000000188.
5. Bartlett JG, Gerding DN. Clinical recognition and diagnosis of Clostridium difficile infection. Clinical infectious diseases: an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2008;46 Suppl 1:S12-8.doi:10.1086/521863.
6. Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79.
7. Cohen SH, Gerding DN, Johnson S, et al. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the society for healthcare epidemiology of America (SHEA) and the infectious diseases society of America (IDSA). Infection control and hospital epidemiology. 2010;31(5):431-55. doi:10.1086/651706.
8. Raines DL, Lopez FA. Clostridium difficile infection in non-HIV-immunocompromised patients and in HIV-infected patients. Current gastroenterology reports. 2011;13(4):344-50. doi:10.1007/s11894-011-0196-6.
9. Kelly CR, Ihunnah C, Fischer M, et al. Fecal microbiota transplant for treatment of Clostridium difficile infection in immunocompromised patients. TheAmerican journal of gastroenterology. 2014;109(7):1065-71.doi:10.1038/ajg.2014.133.
10. Magee G, Strauss ME, Thomas SM, Brown H, Baumer D, Broderick KC. Impact of Clostridium difficile-associated diarrhea on acute care length of stay, hospital costs, and readmission: A multicenter retrospective study of inpatients, 2009-2011. American journal of infection control. 2015;43(11):1148-53.
11. Bassetti M, Villa G, Pecori D, Arzese A, Wilcox M. Epidemiology, diagnosis and treatment of Clostridium difficile infection. Expert review of anti-infective therapy. 2012;10(12):1405-23. doi : 10.1586/eri.12.135.
12. Debast SB et al., Clinical Microbiology and Infection, Volume 20 Supplement 2, March 2014.
13. Wilcox MH, Gerding DN, Poxton IR, et al. Bezlotoxumab for Prevention of RecurrentClostridium difficile Infection. The New England journal of medicine. 2017;376(4):305-17. doi:10.1056/NEJMoa1602615.
14. Lherm T, Monet C, Nougiere B, et al. Seven cases of fungemia with Saccharomyces boulardii in critically ill patients. Intensive care medicine. 2002;28(6):797- 801. doi:10.1007/s00134-002-1267-9.