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Ridefinizione del melanoma III stadio con la nuova classificazione AJCC e implicazioni nella scelta terapeutica

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30-01-2019
Pensiero Scientifico

A cura di Antonio Grimaldi e Paolo Ascierto

Istituto Nazionale Tumori "Fondazione Pascale”, Napoli

Da decenni la classificazione dell’American Joint Commitee (AJCC) è considerata il sistema di stadiazione di riferimento del melanoma. Questo strumento è normalmente utilizzato per la valutazione prognostica e il processo clinico-decisionale, oltre che per il disegno degli studi clinici. La classificazione AJCC viene regolarmente aggiornata alla luce dei progressi clinici, anatomo-patologici e bio-molecolari sul melanoma. Recentemente è stata redatta una nuova versione, l’ottava [1], che mira ad una stratificazione prognostica ancora più precisa rispetto alla precedente. Questa versione della classificazione AJCC è entrata in vigore da gennaio 2018.

Interessamento linfonodale e III stadio

Nell'ottava edizione della classificazione AJCC, i criteri di categoria N (coinvolgimento metastatico linfonodale) continuano a includere sia le dimensioni della metastasi al linfonodo loco-regionale sia il numero di linfonodi regionali coinvolti dal melanoma. Un importante valore ha assunto la clinica, in quanto proprio l’esame obiettivo permette di dividere i linfonodi metastatici “clinicamente occulti” da quelli “clinicamente evidenti”: ovvero le metastasi linfonodali "clinicamente occulte" identificano pazienti con metastasi linfonodali regionali diagnosticate microscopicamente (rilevate mediante biopsia del linfonodo sentinella) (SLN) e senza evidenza clinica o radiografica di metastasi linfonodali regionali (definite metastasi linfonodali "microscopiche" nella settima edizione). Al contrario, le metastasi linfonodali "clinicamente evidenti" identificano pazienti con metastasi ad un linfonodo regionale evidenziate all’esame clinico, radiografico o ecografico (definite metastasi linfonodali "macroscopiche" nella settima edizione) e confermate istologicamente. [2]. Infatti, diversi studi hanno dimostrato che i pazienti con malattia al linfonodo regionale clinicamente occulta hanno una sopravvivenza migliore rispetto a quelli con malattia clinicamente evidente. [3. - 4. - 5]. Oltre alle sottocategorie clinicamente occulte (N1a, N2a, N3a) e clinicamente evidenti (N1b, N2b, N3b), resta rilevante ai fini prognostici il numero di linfonodi regionali coinvolti dalla malattia, in assenza di satellitosi, microsatellitosi o metastasi in transit. [6]

Nel complesso [7. - 8. - 9], vi è una marcata eterogeneità nella prognosi tra i pazienti in stadio III sia per coinvolgimento linfonodale che per categoria N, come evidenziato dalle percentuali di sopravvivenza nelle tabelle A e B.

 

 5-YR10-YR
N182%75%
N276%68%
N357%47%

Tabella A. MSS secondo l’interessamento linfonodale.

 

 

 5-YR10-YR
N1a84%75%
N1b76%71%
N1c81%75%
N2a79%71%
N2b71%71%
N2c69%59%
N3a60%46%
N3b64%57%
N3c52%43%

Tabella B. MSS delle diverse sottocategorie “N” AJCC 8 edizione.

 

Nell’ottava edizione lo stadio III è stato particolarmente attenzionato con l’introduzione di un nuovo sottogruppo, lo stadio IIID. Nella nuova versione il tasso di sopravvivenza melanoma-specifica (MSS – Tabella C) a 5 anni nello stadio III varia dal 93% nei pazienti in stadio IIIA (1-3 SLNs clinicamente occulti [N1a o N2a] e T1a, T1b, o T2a) al 32% per quelli in stadio IIID (pazienti con melanoma primitivo spesso e ulcerato [T4b] e 4 linfonodi locoregionali metastatici [N3a o N3b] o 2 linfonodi interessati dal melanoma ed evidenza di microsatellitosi, satellitosi o metastasi in transit [N3c]).

Nella settima edizione, le percentuali di MSS a 5 anni per i pazienti con malattia di stadio IIIA, IIIB e IIIC erano rispettivamente del 78%, 59% e 40% [8].

 

Stadio5-YR10-YRStadio5-YR
IIIA93%88%IIIA78%
IIIB83%77%IIIB59%
IIIC69%60%IIIC40%
IIID32%24%----------

Tabella C. MSS secondo i sottogruppi dello stadio III sec. AJCC 8 e 7 edizione.

 

Implicazioni cliniche alla luce dei nuovi studi nello stadio III

A tutt’oggi la gestione del paziente con metastasi linfonodali da melanoma è in piena evoluzione. Nello specifico, l’indicazione alla linfoadenectomia radicale dopo positività del linfonodo sentinella è profondamente cambiata. I dati pubblicati (DeCOG study e MSLT II) [10, 11] dimostrano che non vi è alcun beneficio di sopravvivenza associato alla linfoadenectomia radicale locoregionale, anche se le linee guida ASCO [12] considerano ancora questa procedura. Oltretutto questo intervento è associato ad una significativa morbilità rispetto all’osservazione. La sorveglianza attiva sembra essere invece una strategia sicura, con l’uso regolare e ripetuto dell’ecografia come momento fondamentale della sorveglianza. Altri criteri decisionali imprescindibili sono diventati la dimensione e la sede della metastasi nel linfonodo sentinella [13]. È stato infatti dimostrato [14] che i pazienti con micrometastasi al linfonodo sentinella < 1.0 mm di diametro hanno una percentuale di sopravvivenza a 5 anni del 91% ed un tasso di positività dei linfonodi non-sentinella del 9%. Tale percentuale di rischio è paragonabile a quella dei pazienti con linfonodo sentinella negativo. I pazienti con metastasi <1.0 mm, localizzata solo nella regione sottocapsulare del linfonodo, presentano una percentuale di sopravvivenza a 5 anni del 95% ed un tasso di positività dei linfonodi non-sentinella del 2%. In considerazione di ciò i pazienti con metastasi linfonodali < 1.0 mm, specialmente se localizzata in regione sottocapsulare, presentando una MSS sovrapponibile a quella dei pazienti senza metastasi linfonodali, e possono pertanto evitare la linfoadenectomia radicale locoregionale.

Nell’ambito delle terapie sistemiche per il melanoma ci troviamo di fronte all’ennesima rivoluzione, che stavolta interessa la categoria di pazienti con malattia minima residua (ovvero il trattamento adiuvante), mediante l'introduzione di terapie efficaci, già ampliamente validate nel setting metastatico [sia a bersaglio molecolare (studio Combi AD) che di tipo immunoterapico (studi Checkmate 238 e Keynote-054) [15 - 16 - 17]. Per questo motivo, l'approccio terapeutico nel melanoma in III° stadio verrà profondamente cambiato (vedi Tabella D). Tra gli studi di terapia adiuvante, i dati più maturi di follow-up sono quelli dello studio Combi AD, per cui il trattamento adiuvante con dabrafenib e trametinib riduce il rischio di morte del 43% rispetto al placebo. Questo studio, che ha arruolato solo pazienti con mutazione di BRAF in tutti gli stadi III, ha ottenuto una riduzione del rischio di recidiva del 53% (HR per RFS: 0,47). Il trattamento con dabrafenib e trametinib è stato però gravato da una tossicità di grado 3 del 41% con una percentuale di discontinuazione del 26%. Gli studi Checkmate 238 e Keynote-054 hanno utilizzato come braccio sperimentale un anticorpo anti PD-1, rispettivamente nivolumab e pembrolizumab. Entrambi gli studi hanno ottenuto un vantaggio significativo in termini di relapse free survival (RFS) con una riduzione del rischio di recidiva del 43% per pembrolizumab (HR RFS: 0,57) e del 35% per nivolumab (HR RFS: 0,65) e per entrambi non sono ancora disponibili i dati di sopravvivenza. Ma se pembrolizumab è stato confrontato con il placebo, nivolumab è stato confrontato con un braccio attivo di trattamento, l’ipilimumab a 10 mg/kg (Vedi Tabella D), che si era già dimostrato superiore al placebo come terapia adiuvante. Nei due studi i tassi di tossicità di grado 3 sono sovrapponibili, ma nel Keynote 054 è stata registrata una morte correlata al trattamento. Altro punto importante è la popolazione arruolata nei due trial. Difatti, se lo studio Keynote 054 ha arruolato pazienti in stadio IIIA, IIIB e IIIC, il Checkmate 238 ha arruolato pazienti in stadio IIIb, IIIC e IV resecati, che presentano un differente rischio di recidiva.

Poiché i suddetti studi hanno utilizzato la 7° versione AJCC per l’arruolamento dei pazienti, risulta difficile translare i risultati nella nuova classificazione. Inoltre, i pazienti trattati nell’ambito dei suddetti studi clinici sono stati preventivamente sottoposti a linfoadenectomia radicale locoregionale. Per alcuni studi [18 - 19] è stata eseguita una revisione dei dati alla luce dell’ottava edizione dell’AJCC, al fine di consentire un approccio razionale all’indicazione dei pazienti da trattare con terapia adiuvante. Tale analisi, mirata a rivalutare le popolazioni in studio alla luce dell’8° edizione AJCC, è stata condotta sia sullo studio Combi AD che sullo studio Keynote-054 [16], confermando i dati di efficacia della terapia adiuvante già emersi con la precedente classificazione.

 

 RFS (HR)OS (HR)G. ¾ ToxicityPopulationComparator
Checkmate 2380,65NR14%III B, C – IV resectedIpilimumab
Keynote-0540,57NR14% (1 death)III A, B, CPlacebo
Combi AD0,470,5741% (26% discontinuation)Only BRAF-mutated III A, B, CPlacebo

Tabella D. Terapie adiuvanti nel melanoma III stadio.

 

In considerazione dell’efficacia dimostrata dai nuovi trattamenti, la terapia adiuvante con interferone nei pazienti con melanoma III stadio trova scarsa indicazione. Tuttavia, un sottogruppo che sembra ottenere beneficio dalla terapia con interferone è quello dei pazienti con melanoma ulcerato e che presentano minimo interessamento linfonodale.

Cercando di organizzare un possibile algoritmo di trattamento adiuvante, di sicuro i pazienti da trattare sono quelli in stadio IIIC e IIID in considerazione del beneficio dimostrato nei trial clinici di terapia adiuvante sia con immunoterapia che con target therapy. Alla stessa maniera anche i pazienti in stadio IIIB possono giovarsi della terapia post-operatoria (15, 19). I pazienti in stadio IIIA, invece, presentano un’ottima sopravvivenza a 5 anni, per cui l’utilizzo di una eventuale terapia adiuvante resta un punto controverso. Di sicuro ai pazienti con micrometastasi al linfonodo sentinella inferiore a 1.0 mm non dovrebbe essere raccomandato un trattamento adiuvante, vista la sopravvivenza paragonabile a pazienti senza metastasi al linfonodo sentinella. Anche per i pazienti in stadio IIIA con Breslow < 2 mm, con un basso rischio di recidiva, probabilmente la terapia adiuvante non è indicata (Eggermont). I pazienti con metastasi linfonodale di diametro superiore a 1.0 mm di diametro, invece, sarebbero candidabili al trattamento; tuttavia, un algoritmo definitivo potrà essere organizzato solo dopo la valutazione dell’impatto di tale terapia sulla sopravvivenza.

Bibliografia:

  1. Gershenwald JE, Scolyer RA, Hess KR, Sondak VK, Long GV, et al. Melanoma staging: Evidence-based changes in the American Joint Committee on Cancer eighth edition cancer staging manual. CA Cancer J Clin 2017;67(6):472-492.
  2. Gress DM, Edge SB, Greene FL, et al. Principles of cancer staging. In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al, eds. AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York: Springer International Publishing; 2017:3-30.
  3. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, et al. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2001;19:3635-3648.
  4. Balch CM, Soong S, Ross MI, et al. Long term results of a multi-institutional randomized trial comparing prognostic factors and surgical results for intermediate thickness melanomas (1.0 to 4.0 mm). Intergroup Melanoma Surgical Trial. Ann SurgOncol 2000;7:87-97.
  5. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, et al. Multivariate analysis of prognostic factors among 2,313 patients with stage III melanoma: comparison of nodal micrometastases versus macrometastases. J Clin Oncol 2010;28:2452-2459.
  6. Gershenwald JE, Scolyer RA, Hess KR, et al. Melanoma of the skin. In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al, eds. AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York: Springer International Publishing; 2017: 563-585.
  7. Balch CM, Gershenwald JE, Atkins MB, Buzaid AC, Cascinelli N, Cochran AJ et al. Melanoma of the skin. AJCC Cancer Staging Manual, 7th ed. New York: Springer International Publishing; 2010:325-346.
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  12. Soong SL, Faries MB, Kennedy EB, Agarwala SS, Akhurst TJ, Ariyan C, Balch CM, Berman BS, Cochran A, Delman KA, Gorman M, Kirkwood JM, Moncrieff MD, Zager JS, Lyman GH Sentinel Lymph Node Biopsy and Management of Regional Lymph Nodes in Melanoma: American Society of Clinical Oncology and Society of Surgical Oncology Clinical Practice Guideline Update. Ann Surg Oncol 2018;25(2):356-377.
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  18. Larkin JMG, Hauschild A, Santinami M, Atkinson V, Mandalà M, Chiarion-Sileni V, Nyakas M, Caroline Dutriaux, Andrew Haydon, Laurent Mortier, Caroline Robert, Jacob Schachter, Dirk Schadendorf, Ran Ji, Paola Aimone, Bijoyesh Mookerjee, Richard Kefford, Reinhard Dummer, John M. Kirkwood, and Georgina V. Long. Dabrafenib plus trametinib (D + T) as adjuvant treatment of resected BRAF-mutant stage III melanoma: Findings from the Combi AD trial analized based on AJCC 8 edition. Jour Clin Oncol 2018 36:15_suppl, 9591-9591.
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Questa pubblicazione riflette i punti di vista e le esperienze degli autori e non necessariamente quelli della MSD Italia S.r.l.

ONCO-1279126-0000-KYT-W-01-2021