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Il passaggio da sospensione orale a compresse a rilascio prolungato permette di ripristinare i livelli terapeutici di posaconazolo in pazienti affetti da leucemia mieloide acuta con diarrea e mucosite severa

2018-02-17

A cura del Dott. Fabio Guolo (Clinica Ematologica, Dipartimento di Medicina Interna, Università degli Studi di Genova, Ospedale Policlinico San Martino, IRCCS per l’Oncologia, Genova) e della Dott.ssa Malgorzata Mikulska (Divisione di Malattie Infettive, Università degli studi di Genova, Ospedale Policlinico San Martino, IRCCS per l’Oncologia, Genova)
 
 

Presentazione del paziente: anamnesi ed esame obiettivo

  • Uomo di 45 anni, con recente diagnosi di leucemia mieloide acuta (AML) con mutazione di NPM1, cariotipo normale, mutazione FLT3-ITD non presente, morfologicamente ex FAB M2 (classificazione WHO 2016: AML with mutated NPM1, gruppo di rischio European LeukemiaNet favorevole).
  • All’esordio leucociti 1200/mmc (di cui neutrofili 150/mmc, blasti mieloidi 600/mmc, linfociti 450/mmc), piastrine 86.000/mmc, emoglobina 90 g/l.
  • Non significative comorbilità al momento della diagnosi.
  • Esame obiettivo all’esordio sostanzialmente negativo eccetto lieve splenomegalia.
  • Viene effettuata terapia di induzione secondo schema FLAI (fludarabina 30 mg/m2 + citarabina 2000 mg/m2 dal giorno 1 al giorno 5, idarubicina 10 mg/m2 giorni 1, 3 e 5), tollerata senza complicanze e terminata da 24 ore.
  • Il paziente si trova ora nella fase di aplasia post-chemioterapia.

È indicata una profilassi antifungina per questo paziente? Se sì, quale farmaco e con quali accorgimenti?

Posaconazolo, con monitoraggio della concentrazione plasmatica
Fluconazolo, con sospensione di tutti i farmaci metabolizzati dal CYP 3A4
Non è indicata alcuna profilassi antifungina

Esami microbiologici – REFERTO

  • Viene avviata pertanto profilassi antifungina con posaconazolo (sospensione orale), al dosaggio di 5 ml (200 mg) tre volte al giorno.
  • Parallelamente viene avviato il monitoraggio della concentrazione plasmatica del farmaco, a partire dal giorno 3 dall’inizio della profilassi (coincidente con il giorno 3 dal termine della chemioterapia di induzione), con i seguenti risultati (metodica HPLC):
    1. Giorno 3: 0,87 mg/l
    2. Giorno 6: 1,25 mg/l
    3. Giorno 10: 0,05 mg/l
    4. Giorno 13: 0,08 mg/l
  • Il paziente non ha presentato complicanze infettive di rilievo durante il periodo di osservazione, tuttavia si segnala la comparsa di mucosite di grado 3 con associata diarrea in assenza di isolamenti microbiologici a partire dal giorno 8.
  • Tale evento avverso ha richiesto terapia antidolorifica maggiore con morfina 20 mg ev/die, a partire dal giorno 8, con buon controllo delle algie.
  • Nessun’altra terapia è stata somministrata.

Qual è la causa più probabile della caduta della concentrazione plasmatica di posaconazolo?

La terapia analgesica
L’insorgenza di mucosite con associata diarrea
Errore tecnico di misurazione

Quale intervento terapeutico può essere messo in atto per ripristinare una concentrazione plasmatica di posaconazolo efficace?

Aumento della dose a 200 mg 4 volte al giorno
Nessuna, è indicata la sospensione del farmaco senza ulteriore terapia antifungina profilattica in quanto è la più probabile causa di diarrea non infettiva in questo paziente
Passaggio a formulazione in compresse a rilascio ritardato

Decorso clinico

  • Viene effettuato il passaggio a posaconazolo compresse 300 mg/die, con dose di carico il primo giorno di 300 mg + 300 mg.
  • Non si osserva alcun miglioramento nella mucosite, eccetto il buon controllo delle algie con morfina.
  • Non si verificano ulteriori complicanze di rilievo.
  • Parallelamente, viene proseguito il monitoraggio plasmatico bisettimanale, ottenendo i seguenti valori:
    1. Giorno 17: 0,71 mg/l
    2. Giorno 20: 0,82 mg/l
    3. Giorno 24: 1,23 mg/l
  • In giornata 23 si assiste a ripresa ematologica (ANC >500/mmc, PLT >25.000/mmc in due determinazioni successive, senza supporto trasfusionale).
  • A partire dalla giornata 24 si osserva una risoluzione completa della mucosite.
  • L’aspirato midollare al giorno 35 mette in evidenza un quadro di remissione completa di malattia.

COMMENTO FINALE DELL’AUTORE

  • La profilassi antifungina con posaconazolo è in grado di ridurre significativamente l’incidenza di infezioni fungine invasive nei pazienti affetti da leucemia acuta mieloide sottoposti a chemioterapia di induzione a intento curativo
  • Tale profilassi andrebbe pertanto somministrata a tutti i pazienti appartenenti a questo subset.
  • L’utilizzo di posaconazolo, in particolare se in sospensione orale, richiede il monitoraggio della concentrazione plasmatica.
  • Condizioni acquisite durante la terapia, come mucosite e diarrea, possono modificare l’assorbimento di posaconazolo, soprattutto se utilizzato in sospensione orale.
  • Il passaggio alla formulazione in compresse permette di migliorare l’assorbimento del farmaco, con la possibilità di ripristinare, come in questo caso, una concentrazione plasmatica adeguata laddove questa sia a livelli non ottimali in corso di terapia con sospensione orale.
  • Bibliografia

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    3. Pechlivanoglou P, Le HH, Daenen S, et al. Mixed treatment comparison of prophylaxis against invasive fungal infections in neutropenic patients receiving therapy for haematological malignancies: a systematic review. J Antimicrob Chemother 2014;69(1):1-11.
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    5. Robenshtok E, Gafter-Gvili A, Goldberg E, et al. Antifungal prophylaxis in cancer patients after chemotherapy or hematopoietic stem-cell transplantation: systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 2007;25(34):5471-89.