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Profilassi antifungina: quanto dobbiamo andare avanti?

2016-03-03

A cura della Dott.ssa Malgorzata Mikulska (Clinica Malattie Infettive, Università degli Studi di Genova, IRCCS AOU San Martino – IST, Genova) e della Dott.ssa Paola Minetto (Clinica Ematologica, Università degli Studi di Genova, IRCCS AOU San Martino – IST, Genova)
 
 

Presentazione del paziente: anamnesi ed esame obiettivo

  • Uomo di 53 anni, Dal 2008 riscontro di lieve neutropenia (mai indagata) e dal 2010 piastrinopenia progressiva (in assenza di diatesi emorragica).
  • Si evidenziano inoltre trait talassemico, rinite allergica e azoospermia con anticorpi antispermatozoi (2002).
  • Febbraio 2012: WBC 1600/mmc (ANC 290/mmc), Hb 10,9 g/dl, Plt 88.000/mmc.
  • Biopsia osteomidollare: cellularità percentualmente ridotta per l’età anagrafica (35%); presenza di una popolazione cellulare di elementi immaturi tipo mieloblasti in quota pari al 40-45% della cellularità; quota midollare residua con eritropoiesi ben rappresentata costituita da ortocromatofili; megacariociti notevolmente ridotti di numero. Lieve componente linfoide di piccola taglia interstiziale a carattere reattivo.
  • Immunofluorescenza: presenza di una popolazione di elementi immaturi tipo mieloblasti (taglia variabile piccolo-media e SSC medio basso) in quota pari al 41% degli elementi nucleati a fenotipo: CD34+, CD117+ (parziale 83%), CD13+, CD33+, cyMPO+ (parziale 24%), CD15+/- (5%), CD36+/- (16%), CD38+/-, HLADR+/-, CD45RA+ (50%); antigeni di differenziazione mielo-monocitica negativi.
  • Cariotipo: assenza di metafasi.
  • Marker molecolari: WT1 201, NPM-A wild-type, FLT3-ITD assente, BAALC 14708.
  • No potenziali donatori familiari di cellule staminali emopoietiche.

Programma terapeutico e rivalutazioni

  • Programma terapeutico: azacitidina (AML with myelodysplasia-related changes) + trapianto di midollo osseo allogenico (apertura ricerca donatore non consanguineo [MUD])
  • Marzo 2012-gennaio 2013: azacitidina 12 cicli totali
    • I Rivalutazione (giugno 2012 - post III ciclo): blasti 27%, WBC 2220/mmc (ANC 350/mmc), Hb 10,9, PLT 167.000/mmc
    • II Rivalutazione (agosto 2012 - post VI ciclo): blasti 18%, WBC 2140/mmc (ANC 450/mmc), Hb 11,9, PLT 106.000/mmc
    • III Rivalutazione (novembre 2012 - post IX ciclo): blasti 16%
    • IV Rivalutazione (gennaio 2013 - post XI ciclo); blasti 16%
    • Rivalutazione pre-trapianto (marzo 2013): blasti 11%
    • No profilassi antibiotica e antifungina
  • Anamnesi infettivologica pre-trapianto: non complicanze infettive in corso di terapia ipometilante.
  • Isolamenti pre-trapianto: E. faecalis, K. oxytoca (tampone glande)
  • Marzo 2013: trapianto allogenico da donatore MUD 7/8
  • (1 mismatch antigenico HLA classe A posizione permissiva non 116, M/M, Apos/Apos, CMV-/+)
    • Condizionamento: tiotepa 400 mg per 2 giorni, fludarabina 100 mg per 3 giorni, busulfano 250 mg per 3 giorni
    • Profilassi GvHD: globulina anti-T 3,75 mg/kg (giorni –4, –3), ciclosporina dal giorno –1, metotrexato 10/8 mg/m2 giorni +1, +3. Posticipata III somministrazione metotrexato 8 mg/m2 (giorno +6) al giorno +15 per sviluppo di ileotiflite.
    • Profilassi malattia linfoproliferativa post-trapianto (PTLD): rituximab 200 mg giorno +21.

Qual è il sospetto diagnostico?

Voriconazolo
Fluconazolo
Posaconazolo

Decorso clinico post-trapianto

  • Ileotiflite il giorno +5.
  • Attecchimento il giorno +9.
  • Effettuati due brevi cicli di steroide (metilprednisolone 1 mg/kg) per la comparsa di rash grado 3; rettoscopia con biopsia negativa per GvHD.
  • Durante i primi 3 mesi dopo il trapianto, numerose complicanze infettivologiche (in assenza di documentazione istologica di GvHD), indicative di una scarsa ricostituzione immunologica.
  • Febbre di origine sconosciuta con tosse.
  • Ripetute riattivazioni di CMV, tra cui un ricovero per un sospetto coinvolgimento polmonare (micronodulazioni), trattate con cicli di foscarnet (complicati da nefrotossicità con creatinina fino a 2,9 mg/dl) e ganciclovir (complicati da neutropenia secondaria).
  • Cistite emorragica da virus BK.
  • Infezioni respiratorie da virus respiratorio sinciziale e da virus parainfluenzale tipo 3.
  • Screening con galattomannano (GM) sierico 2 volte/settimana persistentemente negativo.
  • BM: remissione completa, chimerismo 100% donor.
  • A giugno (+90) nuovo episodio di infezione polmonare, con lesioni polmonari parenchimali aspecifiche e GM sierico positivo (1.25 ODI).
Andamento del monitoraggio seriato del galattomannano sierico

Figura 1. Andamento del monitoraggio seriato del galattomannano sierico, con la prima positivizzazione il 20/06.

La TC del torace

Figure 2 e 3. La TC del torace, effettuata il 21/06 in seguito alla ricomparsa di febbre, mostra la presenza di lesioni polmonari e concomitante versamento pleurico.

Secondo i criteri EORTC/MSG del 2008, come dovrebbe essere classificato il quadro del paziente?

Aspergillosi invasiva polmonare probabile
Nessuna delle precedenti
Aspergillosi invasiva polmonare possibile

Rivalutazione terapeutica

  • Si rilevano difficoltà nel continuare la terapia con voriconazolo a causa di dosaggi sierici molto elevati (6-11, range terapeutico da 1-2 a 5-6 mg/ml), interazioni con ciclosporina A e sirolimus e perché il paziente potrebbe essere un metabolizzatore lento.
  • Da settembre voriconazolo viene sostituito con posaconazolo soluzione orale.
  • A giugno 2014 posaconazolo viene autosospeso dal paziente per scarsa palatabilità del farmaco nonostante la terapia immunosoppressiva (15 mesi dal trapianto, 12 mesi dalla diagnosi di aspergillosi).
Concentrazioni sieriche di posaconazolo

Figura 4. Il grafico mostra le concentrazioni sieriche di posaconazolo: si notino il calo dei livelli in ottobre e marzo/aprile, corrispondenti alla riduzione della dose decisa in autonomia dal paziente per la scarsa palatabilità del farmaco, e il successivo ripristino dei valori sierici efficaci dopo adeguato counseling. Il rischio di infezione fungina invasiva persiste data la scarsa immunoricostituzione (linfopenia, impossibilità a sospendere la terapia steroidea a basse dosi per nausea e sintomi costituitivi alla sospensione del desametasone).

Per quanto tempo andrebbe proseguita la profilassi secondaria?

Fino alla risoluzione dell’immunodepressione
Fino alla presenza di almeno 200 CD4+
Per 6 mesi

Successivo decorso clinico: luglio 2014

  • Il paziente è portatore di stent ureterali bilaterali a causa di stenosi ureterale post-infezione da virus BK.
  • Ha sospeso da circa 2 mesi la profilassi secondaria con posaconazolo.
  • Comparsa di neutropenia severa (andamento progressivamente ingravescente, successivo a puntata febbrile isolata).
  • WBC 1800 (ANC 50/mmc), Hb 10,1 g/dl, PLT 198.000/mmc.
  • BM: midollo ipocellulato, aspetti maturativi displastici, chimerismo 100% donor.
  • G-CSF, basse dosi di steroide nel sospetto di origine infiammatoria della neutropenia.
  • Work-up infettivologico negativo, salvo TC del massiccio facciale che documenta la presenza di tessuto patologico nei seni mascellari bilateralmente, nelle celle etmoidali anteriori destre dx e nella porzione antero-inferiore dei seni frontali. La presenza di componenti spontaneamente iperdense depone per la natura fungina.
  • Si imposta terapia antibiotica e antifungina con amfotericina B liposomiale (L-AmB) 5 mg/kg.
  • Dopo 10 giorni, ripresa febbrile con edema al volto, soffusione emorragica sottorbitaria dx e algie all’arcata dentaria superiore.
  • Peggioramento della TC massiccio facciale: incremento del tessuto patologico nei seni mascellari e nelle celle etmoidali bilateralmente, con estensione alle cavità nasali.
  • GM sierico negativo.
Concentrazioni sieriche di posaconazolo

Figura 5. TC del massiccio facciale che documenta la presenza del tessuto patologico nei seni mascellari bilateralmente, nelle celle etmoidali anteriori destre e nella porzione antero-inferiore dei seni frontali; la presenza di componenti spontaneamente iperdense depone per la natura fungina.

TC dopo 10 giorni

Figura 6. TC dopo 10 giorni: incremento del tessuto patologico nei seni mascellari e nelle celle etmoidali bilateralmente, con estensione alle cavità nasali.

Qual è la diagnosi?

Infezione fungina invasiva
Infezione fungina invasiva, verosimilmente mucormicosi
Infezione fungina invasiva, verosimilmente ricaduta dell’aspergillosi

Successivo decorso clinico

  • GM sierico positivo dal 28/08.
  • Il 30 luglio 2014 viene eseguita un’endoscopia nasale.
  • Esame citologico su secrezioni endonasali: materiale amorfo in parte riferibile a ombre cellulari che incarcera abbondante quota di ife fungine sporigene (compatibili con Aspergillus).
  • Esame istologico su campione da turbinato inferiore dx: quadro istomorfologico coerente con rinosinusite micotica necrotizzante (lembi di mucosa di tipo respiratorio con associata componente cartilaginea; alterazioni di tipo necrotico-emorragico e moderato infiltrato linfoplasmacellulare intramucoso; abbondante quota di strutture miceliali fungine morfologicamente compatibili con Aspergillus incluse nello spessore della sottomucosa fino al tessuto pericondrale e periosseo profondo).
  • Alla TC del torace si evidenzia la comparsa di lesioni polmonari.
  • GM 7/08: positività fuori scala (>10 ODI)
  • Diagnosi: infezione fungina invasiva certa dei seni paranasali (verosimilmente aspergillosi, in quanto le ife non sono morfologicamente compatibili con la mucormicosi: branching a 45° che è tipico di Aspergillo, Fusarium e alcuni altri funghi filamentosi, ma non i Mucorales che presentano branching a 90°) con successiva disseminazione e aspergillosi polmonare probabile (lesioni radiologiche compatibili e GM sierico positivo).
Comparsa di lesioni polmonari alla TC del torace

Figura 7. Comparsa di lesioni polmonari alla TC del torace.

Dimissioni del paziente e terapia

  • Il paziente viene dimesso con la terapia di combinazione a base di L-AmB e voriconazolo.
  • Switch a posaconazolo dopo miglioramento clinico costante (TC settembre 2015 e negativizzazione del galattomannano sierico) e a causa delle nefrotossicità di L-AmB e della tossicità neurologica da voriconazolo.
  • Discreta compliance con posaconazolo soluzione orale (>90% dei dosaggi di posaconazolemia >0,7 mg/ml)
  • Appena disponibile, switch alla formulazione in compresse.
Negativizzazione del galattomannano sierico

Figura 8. Negativizzazione del galattomannano sierico.

TC del torace - settembre 2015

Figura 9. TC del torace - settembre 2015.

COMMENTO FINALE DELL’AUTORE

  • Le particolarità di questo caso clinico riguardano l’immunodeficienza persistente a lungo dopo l’allotrapianto, con conseguente necessità di prolungare la profilassi antifungina secondaria, e lo sviluppo di due siti di infezione micotica entro 1 mese dalla sospensione della terapia antifungina: aspergillosi polmonare dei seni paranasali (verosimilmente una prima infezione) e aspergillosi polmonare (riattivazione oppure disseminazione dell’infezione dei seni paranasali).
  • La persistenza di immunodeficienza a lungo dopo il trapianto necessiterebbe una profilassi/terapia antifungina di mantenimento molto prolungata (oltre 12 mesi).
  • Risulta indispensabile la diagnostica certa per escludere la presenza di co-infezioni o di infezione da Mucorales.
  • Sarebbero auspicabili la tipizzazione della specie di Aspergillo e l’esecuzione del test di resistenza agli antifungini, in considerazione della precedente prolungata terapia con posaconazolo e la scarsa risposta iniziale alla terapia con il polienico (L-AmB).
  • Il TDM riveste un ruolo cruciale per assicurare i livelli protettivi del farmaco.
  • Una delle problematiche emerse nella gestione del caso è stata la scarsa tollerabilità a lungo termine per tossicità farmacologica dei triazoli (tossicità epatica, tossicità neurologica di voriconazolo, scarsa palatabilità della soluzione orale di posaconazolo ecc.).
  • A questo proposito, si evidenzia la possibilità di ottenere outcome migliori con l’impiego di posaconazolo formulazione in compresse, o in futuro di isavuconazolo.

Bibliografia

  1. De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis 2008;46:1813-21.
  2. European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL). Primary antifungal prophylaxis: ECIL 5 (2013). www.kobe.fr/ecil/telechargements2013/ECIL5antifungalprophylaxis%2020062014Final.pdf
  3. Fleming S, Yannakou CK, Haeusler GM, et al. Consensus guidelines for antifungal prophylaxis in haematological malignancy and haemopoietic stem cell transplantation, 2014.
  4. Girmenia C, Barosi G, Piciocchi A, et al. Primary prophylaxis of invasive fungal diseases in allogeneic stem cell transplantation: revised recommendations from a consensus process by Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo (GITMO). Biol Blood Marrow Transplant 2014;20(8):1080-8.

AINF-1113497-0008-CAN-W-12/2017
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