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Due infezioni fungine in un paziente affetto da aplasia midollare

2016-03-03

A cura della Dott.ssa Anna Paola Iori (Dipartimento di Ematologia, Azienda Policlinico Umberto I, Roma)
 
 

Presentazione del paziente: anamnesi ed esame obiettivo

  • Un bambino di 5 anni è giunto alla nostra osservazione con il seguente emocromo: Hb 6,5 g/dl, GB 1950 x109/l, polimorfonucleati 0,200 x109/l, piastrine 2000 x109/l. Sono state eseguite le seguenti indagini: puntato midollare risultato ipocellulare, biopsia ossea compatibile con aplasia midollare, colture cellulari che hanno mostrato un’assenza di crescita dei progenitori di tutte le linee emopoietiche. Lo studio del cariotipo, mediante analisi citogenetica, ha mostrato un cariotipo maschile normale. Sono risultati non diagnostici i test dell’autoimmunità, il test al diepossibutano (DEB) e gli studi virologici. Alla luce degli studi eseguiti viene posta diagnosi di aplasia midollare grave.
  • Non disponendo di un donatore familiare compatibile, il paziente è stato sottoposto a trattamento immunosoppressivo con siero antilinfocitario di coniglio, fattore di crescita per i granulociti (G-CSF), ciclosporina e cortisone, dopo aver posizionato un catetere venoso centrale (CVC). Inoltre è stata avviata la ricerca di un donatore compatibile sui registri internazionali dei donatori volontari e nella banche di sangue di cordone ombelicale.
  • Dopo 7 giorni dall’inizio del trattamento il bambino ha presentato febbre, in assenza di obiettività clinica e radiologica. Ha iniziato terapia antibiotica empirica con piperacillina/tazobactam senza ottenere lo sfebbramento. Dopo quattro giorni dall’inizio della terapia antibiotica, il laboratorio di microbiologia comunicava l’isolamento di Candida albicans da una delle emocolture da sangue periferico prelevate al momento dell’insorgenza della febbre.

Per quanto tempo andrebbe proseguita la profilassi secondaria?

Considerando che solo una delle tre emocolture prelevate all’insorgenza della febbre era positiva per C. albicans abbiamo rimosso il CVC senza aggiungere alcun trattamento antifungino.
Abbiamo aggiunto terapia antifungina con fluconazolo al dosaggio di 400 mg ev e rimosso il CVC.
Abbiamo aggiunto terapia antifungina con caspofungina alla dose di 50 mg la prima dose (70 mg/mq) poi 35 mg (50 mg/mq) senza rimuovere il CVC.

Esami microbiologici: referto

Il referto dell’antimicogramma, comunicato dopo due giorni, indicava la sensibilità del microrganismo a fluconazolo, voriconazolo, amfotericina B, caspofungina, micafungina e anidulafungina. Il bambino sfebbrava dopo 24 ore dall’inizio dal trattamento con caspofungina, e le emocolture risultavano persistentemente negative; il bambino non ha mostrato altre complicanze. Dopo 10 giorni di trattamento con caspofungina il paziente è stato dimesso.

Quale scelta terapeutica alla dimissione?

Abbiamo continuato trattamento con caspofungina alla dose di 35 mg (50 mg/mq) per ulteriori tre settimane con somministrazione giornaliera in regime ambulatoriale.
Abbiamo sospeso la terapia con caspofungina sostituendola con fluconazolo per os al dosaggio di 200 mg/die per ulteriori tre settimane.
Abbiamo sospeso la terapia antifungina.

Decorso clinico

  • Dopo 3 mesi dal trattamento con siero antilinfocitario, in assenza di risposta e avendo individuato un donatore con compatibilità 10/10 loci HLA il bambino è stato avviato a un trapianto allogenico.
  • Abbiamo pertanto iniziato le indagini di screening pre-trapianto. L’esame tomografico total body, eseguito con mezzo di contrasto, ha mostrato un’area di aspetto ipodenso a livello addominale, con all’interno aree caratterizzate da modesto enhancement post-contrastografico, coinvolgente le pareti del fondo-corpo dello stomaco, in corrispondenza della grande curvatura a sviluppo extraparietale (Figura). Abbiamo eseguito una esofagogastroduodenoscopia con biopsie, risultata non diagnostica. Concomitantemente è ricomparsa la febbre in assenza di documentazione microbiologica. La terapia antifungina era stata sospesa da oltre un mese.
  • Il bambino ha quindi iniziato terapia con piperacillina/tazobactam.
  • Ottenuto lo sfebbramento, si è proceduto con la biopsia della lesione in laparoscopia. La lesione era di aspetto cistico, a contenuto molle; da questa è uscito materiale purulento, che è stato drenato e inviato al laboratorio di microbiologia.
  • Dopo la manovra chirurgica il bambino ha nuovamente presentato febbre.
TC total-body

Quale scelta terapeutica?

Abbiamo sostituito piperacillina/tazobactam con meropenem e teicoplanina.
Abbiamo aggiunto terapia con caspofungina.
Benché neutropenico non abbiamo eseguito alcuna modifica terapeutica nell’ipotesi di una febbre reattiva alla manovra chirurgica e in attesa di imminente referto microbiologico.

Dopo 5 giorni dalla manovra chirurgica è arrivato il referto microbiologico che ha documentato inaspettatamente Aspergillus fumigatus. Quale scelta terapeutica alla luce di questa evidenza microbiologica?

Abbiamo sostituito caspofungina con amfotericina B liposomiale.
Abbiamo mantenuto il trattamento con caspofungina.
Abbiamo sostituito caspofungina con voriconazolo ev al dosaggio di 9 mg/kg per due dosi il primo giorno, poi 8 mg/kg ogni 12 ore.

Decorso clinico

Dopo alcuni giorni dall’inizio del trattamento con voriconazolo il paziente ha ottenuto lo sfebbramento. A distanza di un mese, la TC di controllo mostrava la netta riduzione della raccolta endo-addominale. Poiché il trapianto allogenico di cellule staminali rappresentava, in questo paziente, l’unica possibilità terapeutica, e considerando che un ritardo della procedura trapiantologica avrebbe comportato il rischio di esposizione a ulteriori infezioni, si è proceduto al trapianto da donatore volontario non correlato. Il regime di condizionamento pre-trapianto prevedeva ciclofosfamide, fludarabina, siero antilinfocitario (secondo il protocollo Aplasie MUD per pazienti inferiori a 14 anni).

Dopo 5 giorni dalla manovra chirurgica è arrivato il referto microbiologico che ha documentato inaspettatamente Aspergillus fumigatus. Quale scelta terapeutica alla luce di questa evidenza microbiologica?

Per un periodo da due giorni prima a due giorni dopo la somministrazione della chemioterapia abbiamo temporaneamente sostituito voriconazolo con caspofungina.
Abbiamo continuato terapia con voriconazolo senza alcuna sospensione.
Per un periodo da due giorni prima a due giorni dopo la somministrazione della chemioterapia abbiamo temporaneamente sostituito voriconazolo con amfotericina B liposomiale.

Decorso clinico

Il bambino è stato sottoposto al trapianto senza alcun tipo di complicanza durante il regime di condizionamento. Dopo due giorni dalla fine del condizionamento ha ripreso trattamento con voriconazolo. L’attecchimento è stato osservato al giorno +20 dall’infusione delle cellule staminali emopoietiche. Una RMN di controllo eseguita 30 giorni dopo il trapianto ha mostrato completa regressione della lesione precedentemente descritta. Il bambino è stato dimesso mantenendo la terapia con voriconazolo per os, fino alla fine della terapia immunosoppressiva. Non sono state osservate complicanze particolari a distanza di oltre un anno dal trapianto.

COMMENTO FINALE DELL’AUTORE

  • L’aplasia midollare grave si caratterizza per un rischio infettivo elevato e le infezioni fungine, sia da lieviti sia da funghi filamentosi, sono frequenti complicanze.
  • In mancanza di una risposta alla terapia immunosoppressiva di prima linea, il trapianto allogenico di cellule staminali è il trattamento di scelta e dovrebbe essere effettuato quanto prima.
  • Le infezioni che insorgono in attesa del trapianto, pur rappresentando un grave rischio di mortalità post-trapianto, non possono essere considerate una controindicazione assoluta alla procedura trapiantologica, in quanto solo il ripristino della normale emopoiesi, con il trapianto, potrà ridurre il rischio infettivo nei pazienti con aplasia midollare.
  • La gestione delle infezioni fungine deve prevedere l’uso potenziale di più farmaci antifungini disponibili, in base alla differente attività antimicotica e alle problematiche di interazione farmacologica e di tossicità.
  • Questo paziente ha sviluppato due gravi infezioni fungine, espressione della grave immunocompromissione.
  • Nella prima infezione da Candida albicans caspofungina rappresentava un farmaco di prima scelta, come sancito nelle linee guida, ed è stato in grado di eradicare la micosi invasiva. Al contrario, caspofungina è farmaco di seconda scelta nel trattamento delle infezioni da Aspergillus spp. Tuttavia, lo spettro che comprende anche Aspergillus spp. rende tale farmaco una possibile scelta in determinate condizioni, dove problemi di interazione farmacologica e di tossicità potrebbero controindicare l’uso delle altre molecole. In particolare caspofungina può essere farmaco di scelta nei casi di trattamento antifungino necessario durante la somministrazione della chemioterapia citostatica, laddove l’utilizzo dei farmaci con indicazione in prima linea non sia consentito per potenziali problemi di tollerabilità/tossicità o refrattarietà.

Bibliografia

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AINF-1113497-0007-CAN-W-09/2017
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