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Candidemia da C. parapsilosis trattata con caspofungina: l’importanza del test di fungicidia

2016-03-03

A cura del Dott. Carlo Tascini (U.O. Malattie Infettive, Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana, Pisa), Emanuela Sozio (Scuola di Specializzazione in Medicina d’Urgenza, Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana, Pisa).
 
 

Presentazione del paziente: anamnesi ed esame obiettivo

  • Donna di 75 anni ricoverata nel reparto di medicina d’urgenza per febbre e dispnea.
  • Anamnesi patologica remota: sclerodermia e insufficienza renale (creatinina 1,3 mg/dl al momento del ricovero).
  • Anamnesi patologica prossima: pregresso ricovero, nei due mesi precedenti, presso il reparto di reumatologia e dimissione con diagnosi di esofagite da Candida. Durante tale ricovero era stata intrapresa terapia con fluconazolo ed era stata eseguita alimentazione parenterale totale tramite catetere venoso centrale a inserzione periferica (peripherally inserted central catheter, PICC), mantenuto in sede e utilizzato per le terapie infusionali anche alla dimissione al proprio domicilio.
  • Terapia domiciliare al momento del ricovero: fluconazolo 200 mg, metilprednisolone 16 mg ed un inibitore di pompa protonica.
  • All'ingresso in Pronto Soccorso, la paziente si presentava iperpiretica (TC 40 °C), emodinamicamente instabile (PA: 90/40; FC: 115 bpm ritmico) e tachipnoica (FR 24 atti/min).
  • All’esame obiettivo venivano rilevati rantoli alla base di destra; non venivano segnalati segni di infiammazione all’exit site del PICC.
  • Gli esami ematochimici mostravano leucocitosi neutrofila (GB 15.000/mm3, neutrofili 90%) e procalcitonina (25 mg/dl) elevata, la radiografia del torace evidenziava un addensamento alla base di destra.
  • La paziente è stata stabilizzata in Pronto Soccorso, trattata con ventilazione meccanica non invasiva e ricoverata presso il reparto dove veniva intrapresa terapia antibiotica a base di piperacillina/tazobactam a dose renale (2,25 g ogni 8 ore infusa in 2 ore) e continuata la terapia con fluconazolo (400 mg/die per via orale).

Quali esami clinico/strumentali effettuare?

Emocolture solamente da PICC ; TAOS, TASLO, Ag urinario di Legionella e S. pneumoniae; sierologia per Legionella, Chlamydia e Mycoplasma pneumoniae; Chlamydia e Mycoplasma pneumoniae; esame diretto e colturale dell’escreato per germi comuni e micobatteri (+ ricerca genoma M. tuberculosis complex mediante PCR); Ag candida/Ab anti mannano; TC torace, doppler venoso vaso del PICC
Emocolture da PICC e vena periferica; TAOS (titolo antistreptolisinico); TASLO (titolo antistafilolisinico); ricerca Ag urinario di Legionella e S. pneumoniae; sierologia per Legionella; Chlamydia e Mycoplasma pneumoniae; esame diretto e colturale dell’escreato per germi comuni e micobatteri (+ ricerca genoma M. tuberculosis complex mediante PCR); Ag candida/Ab anti mannano; TC torace, doppler venoso vaso del PICC
Emocolture da PICC e arteria; TAOS; TASLO; ricerca Ag urinario di Legionella e S. pneumoniae; sierologia per Legionella, Chlamydia e Mycoplasma pneumoniae; esame diretto e colturale dell’escreato per germi comuni e micobatteri (+ ricerca genoma M. tuberculosis complex mediante PCR); Ag candida/Ab anti mannano; TC torace, doppler venoso vaso del PICC

Esami ematochimici e strumentali eseguiti

Le emocolture da PICC sono risultate positive, con un tempo di positivizzazione di 10 ore per C. parapsilosis, invece le emocolture da vena periferica si sono positivizzate dopo 18 ore, sempre per un ceppo di C. parapsilosis, evidenziando la presenza di una setticemia PICC-relata.

Il risultato degli altri esami è stato il seguente:

  • Determinazione Ag mannano e Ab anti-mannano: negativa. Spesso questi test sono negativi in caso di infezione sistemica da C. parapsilosis, poiché tale microrganismo produce poco Ag mannano (Mikulska et al. Crit Care 2010;14:222).
  • Ricerca Ag urinari di Legionella e S. pneumoniae: negativa.
  • Sierologia per Legionella, Chlamydia e Mycoplasma pneumoniae: negativa.
  • Esame diretto e colturale escreato: flora viridante non patogena, C. parapsilosis.
  • Esame diretto escreato per micobatteri + ricerca genoma M. tuberculosis: negativo.
  • TC torace senza MDC: addensato con broncogramma aereo alla base di destra.
  • Ecocardiografia trans-toracica, l’esame del fundus oculi e il doppler venoso dei vasi in cui era stato inserito il PICC: negativi.

La tromboflebite settica

  • Una frequente complicanza delle sepsi correlate al CVC è la tromboflebite settica, che determina un prolungamento dei sintomi e della terapia antifungina.
  • Secondo le linee guida sulle candidiasi invasive, l’endocardite e l’endoftalmite/corioretinite rappresentano le più frequenti complicanze metastatiche di una sepsi correlata a CVC. Anche la presenza di focolai metastatici comporta un prolungamento della terapia.
  • Pertanto è necessario sempre eseguire un esame del fundus oculi e un esame ecocardiografico al fine di escludere la presenza di localizzazioni settiche metastatiche. A proposito dell’esame del fundus oculi, esso va esaminato sia subito dopo la diagnosi sia a distanza di circa 7-10 giorni, considerata lo possibilità di localizzazione tardiva, specie se si effettuano terapie non in grado di attraversare la barriera emato-vitreale.
  • Il riscontro di endoftalmite e/o corioretinite impone, oltre all’utilizzo di un farmaco antifungino che diffonda nell’occhio, la possibilità di una vitrectomia.

Quale trattamento scegliere?

Una echinocandina
Amfotericina B liposomiale
Voriconazolo

DECORSO CLINICO

  • In quarta giornata di degenza la creatinina è salita a 2,8 mg/dl; la PCT si è negativizzata.
  • Poiché nel nostro ospedale in caso di polmonite viene applicato un protocollo di durata della terapia antibiotica guidata dalla PCT (Viaggi et al. Respir Invest 2015;53:124-8), in quinta giornata è stata sospesa la terapia antibiotica.
  • Inoltre, la terapia antifungina è stata modificata sospendendo amfotericina B, a causa del peggioramento della funzionalità renale, e sostituendola con caspofungina (70 mg dose di carico , seguita da 50 mg/die).
  • Nel frattempo si è reso disponibile l’antimicogramma (vedi oltre), che mostrava MIC favorevoli alle echinocandine.
  • C. parapsilosis antimicogramma (sensititre) interpretato secondo i criteri del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI):
    • flucitosina 0,06 mg/l: S
    • fluconazolo 32 mg/l: R
    • voriconazolo 2 mg/l: R
    • amfotericina b 0,25 mg/l: S
    • caspofungina 0,25 mg/l: S
    • micafungina 0,25 mg/l: S
    • anidulafungina 0,5 mg/l: S
  • Le emocolture sono risultate negative dalla quinta giornata di ricovero, pertanto si è deciso, sempre in base alle linee guida ESCMID, di protrarre la terapia per 15 giorni totali dall’ultima emocoltura negativa.
  • In 4 giornata di terapia con caspofungina è stata determinata la concentrazione di picco di caspofungina, che è risultata di 13 mg/l, pertanto il rapporto Cmax/MIC per caspofungina era 13/0,25 = 52.
  • Risultato della fungicidia sul ceppo di C. parapsilosis isolato in questo caso clinico:
    • amfotericina B 1 mg/l
    • caspofungina 1 mg/l
    • micafungina 1 mg/l
    • anidulafungina 1 mg/l

L'Antimicogramma

  • I metodi disponibili in commercio per effettuare l’antimicogramma sono tutti settati, al momento, sui criteri CLSI.
  • Dalla Tabella 2 (vedi oltre) si può notare come ci siano notevoli differenze tra i breakpoint clinici definiti dal CLSI e quelli dell’European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (EUCAST). Tali valori inoltre non sono fissi e cambiano nel tempo. Il clinico non deve conoscerli a memoria, ma deve comprenderne il valore clinico, a quali test in vitro devono essere applicati e sapere dove consultarli, perché, appunto, spesso cambiano e devono essere aggiornati. Si ribadisce che i metodi per l’antimicogramma al momento in commercio sono tutti settati sui parametri CLSI e, pertanto, è a questi parametri che bisogna fare riferimento.
  • Tutti i ceppi che hanno causato candidemie diagnosticate presso il laboratorio di malattie infettive dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana sono stati sottoposti non solo allo studio standard della sensibilità, ma anche alla determinazione della fungicidia, che si determina subcoltivando i pozzetti dove non vi è crescita nel pannello del sensititre. La concentrazione minima fungicida (MFC) è la concentrazione minima con abbattimento del 90% dell’inoculo. La fungicidia viene effettuata solo per i farmaci teoricamente fungicidi (echinocandine e amfotericina B).

COMMENTO FINALE DELL’AUTORE

  • Qual è il target per l’efficacia farmacodinamica delle echinocandine? Un Cmax/MIC >4 veniva postulato come target terapeutico, anche se più recentemente è stato sostituito da un Cmax/MIC >10 (Pfaller et al. Clin Microbiol Rev 2004;17:268-80). Bisogna ricordare che il Cmax/MIC è un rapporto farmacodinamico che predice la capacità fungicida di un farmaco, utilizzando un parametro fungistatico come la MIC.
  • Bisogna notare come il livello di 10 in questo caso clinico sia superato anche dal rapporto Cmax/MFC, che è risultato di 13 per caspofungina. Pertanto, nelle infezioni gravi come le candidemie, il rapporto Cmax/MFC costituisce un’informazione molto importante, trattandosi, tra l’altro, di un test abbastanza semplice da effettuare una volta che si utilizza il pannello sensititre. È ovvio che la MFC necessita di essere standardizzata (percentuale di fungicidia condivisa) e di essere correlata alla pratica clinica.
  • In caso di infezioni gravate da elevata mortalità potrebbe essere utile disporre direttamente della fungicidia, da correlare alla concentrazione di picco e all’outcome clinico.
  • In questa setticemia PICC-relata da C. parapsilosis, ovvero una specie ritenuta meno sensibile alle echinocandine, in questo caso resistente agli azoli, e dopo il fallimento (per l’insorgenza di effetti collaterali) di amfotericina B, caspofungina ha determinato la guarigione. L’efficacia di caspofungina è stata inoltre valutata, durante la terapia, utilizzando l’attività fungicida del farmaco nei confronti del patogeno stesso che aveva causato l’infezione.
  • Il laboratorio di microbiologia, se ritagliato sulle esigenze dei malati, diventa uno strumento fondamentale per un esito positivo dei pazienti con infezioni gravi e spesso mortali.

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AINF-1113497-0005-CAN-W-06/2017
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