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Claeys KC, Zasowski EJ, Lagnf AM, et al.

Novel application of published risk factors for methicillin-resistant S. aureus in acute bacterial skin and skin structure infections

Int J Antimicrob Agents 2018;51(1):43-46

INTRODUZIONE

Le infezioni batteriche a carico della cute e dei tessuti molli (acute bacterial skin and skin structure infections, ABSSSI) sono tra le principali infezioni che si registrano nel setting sia ambulatoriale sia ospedaliero e, secondo la United States National Hospital Ambulatory Medical Care Survey (NHAMCS), motivano circa 2,27 milioni di visite ambulatoriali nell’arco di un anno. È stato registrato un trend in crescita delle ABSSSI correlato al contestuale aumento della prevalenza di Staphyloccoccus aureus meticillino-resistente (MRSA) in ambito comunitario. Infatti, in molte aree degli USA, quando era possibile individuare l’agente causale delle ABSSSI questo era rappresentato nel 60% dei casi da MRSA. Il dato appare allarmante in quanto le infezioni da MRSA si associano spesso a un andamento clinico sfavorevole e a un elevato carico economico sul sistema sanitario. Il fallimento terapeutico in questo setting di pazienti si calcola intorno al 20,5%, con una necessità di shift antibiotico nel 75% dei casi.

A tal proposito, una precoce identificazione di MRSA e una terapia antibiotica mirata rappresentano la chiave per mitigare i rischi di un fallimento e quindi migliorare l’outcome clinico.

OBIETTIVO

L’obiettivo del presente studio è quello di individuare un nuovo strumento o score utile ai clinici nell’individuare le ABSSSI causate da MRSA.

METODI

Si tratta di uno studio di “proof-of-concept” che ha lo scopo di ricavare un modello predittivo del rischio più accurato mediante la combinazione di fattori di rischio selezionati “a priori” in base alle informazioni disponibili in letteratura con quelli estratti dall’analisi di piccoli dataset (adaptation method). Viene creato pertanto un pool di fattori di rischio al fine di creare un odd ratio adattato (adapted-OR).

In merito alla selezione “a priori”, i fattori di rischio sono stati individuati mediante una revisione della letteratura. I termini individuati per le stringhe di ricerca poi applicate su PubMed e MEDLINE sono stati: ‘acute bacterial skin’, ‘skin structure infection’, ‘methicillin-resistant Staphylococcus aureus’, ‘skin infection’, ‘risk factors’ e ‘risk’. Sono stati inclusi gli studi sottoposti a peer-review, in lingua inglese, pubblicati dal 2005 al 2015 e che comprendevano la sola popolazione adulta (>18 anni). Criteri fondamentali di inclusione erano inoltre l’analisi del rischio di ABSSSI da MRSA rispetto alle ABSSSI da non MRSA e doveva essere rappresentata la frequenza di associazione tra potenziale fattore di rischio e l’isolamento di MRSA. Di contro, venivano esclusi gli studi che mancavano di queste informazioni o con un focus su colonizzazione di MRSA o infezioni diverse da ABSSSI.

Sono stati poi estratti gli individual patient data (IPD), ovvero i dati grezzi dei singoli partecipanti di uno studio prospettico interventistico che raccoglieva tutti i pazienti afferenti presso il Detroit Medical Center aventi diagnosi clinica e microbiologica di ABSSSI. Il periodo di arruolamento andava da aprile 2012 ad aprile 2015 e venivano inclusi soggetti con età pari o maggiore di 18 anni aventi almeno 3 dei seguenti segni/sintomi:

  • dolore in sede di sospetta infezione;
  • tumefazione;
  • eritema;
  • calore;
  • fuoriuscita di materiale purulento;
  • lesione ascessuale/infiltrazione;
  • linfoadenopatia satellite.

Analisi statistica
Al fine di valutare la forza di associazione tra fattore di rischio e isolamento di MRSA è stato applicato il metodo di Mantel-Haenszel: è stato creato un pool di fattori di rischio e, mediante un’analisi di regressione logistica per singolo fattore di rischio ottenuto dalla coorte IPD, sono stati generati OR univaritati e multivariati. Gli OR derivati dalla letteratura sono stati poi combinati con quelli derivati dagli IPD al fine di ottenere, tramite media ponderata degli odds ratio, gli adapted-OR.

Questi ultimi sono stati usati per creare un modello predittivo o score di rischio, testato mediante analisi dell’area sotto la curva (AUROC) sulla coorte IPD. Mediante un approccio grafico (nomogramma di Fagan) è possibile usare gli OR per calcolare direttamente la probabilità percentuale di MRSA per singolo paziente, considerando anche la prevalenza locale come probabilità pre-test.

RISULTATI

In merito alla revisione della letteratura, sono stati selezionati 12 studi per un totale di 3630 pazienti inclusi nello studio. Di questi soggetti sono stati raccolti i principali fattori di rischio per ABSSSI da MRSA:

  • consumo di antibiotici nei 90 giorni antecedenti l’infezione;
  • precedente storia di infezione o colonizzazione da MRSA;
  • pregressa ospedalizzazione (nell’anno precedente);
  • utilizzo di sostanze per via endovenosa;
  • emodialisi o insufficienza renale terminale (ESRD);
  • lesioni ascessuali;
  • storia di HIV/AIDS;
  • diabete;
  • obesità.

I relativi OR provenienti dai singoli studi sono stati quindi raggruppati mediante metodo Mantel-Haenszel.

Per quanto riguarda la coorte IPD, i pazienti selezionati per i criteri di inclusione sono stati 231, caratterizzati per un basso grado di comorbilità (Charlson Comorbidity Score), nell’81,9% afro-americani, trattati in un setting ospedaliero (66,9%) con contestuale riscontro di lesione ascessuale (66%). MRSA rappresenta il singolo organismo isolato nel 33,8% dei casi, a seguire le infezioni da Streptococcus spp. (28%) e da S. aureus meticillino-sensibile (12,9%); si parla di infezione polimicrobica nel 34,6% dei casi. L’analisi univariata mostra che non vi è differenza statisticamente significativa in termini di caratteristiche individuali tra pazienti con ABSSSI da MRSA rispetto ad ABSSSI da non MRSA, ad eccezione di due fattori: pregressa infezione/colonizzazione da MRSA e precedente ospedalizzazione.

Tra i pazienti con ABSSSI da MRSA, rispetto a ABSSSI da non MRSA, la terapia antibiotica principalmente prescritta era vancomicina (51,3% vs 35,3%, p = 0,019), seguita da clindamicina (35,9% vs 44,4%, p = 0,213) e ampicillina/sulbactam (10,3% vs 19,0%, p = 0,088).

Gli OR derivati dalla letteratura sono stati poi combinati con quelli derivati dagli IPD al fine di ottenere gli adapted-OR. Lo score di rischio è stato costruito selezionando i 7 fattori di rischio rappresentati in Tabella 1, il cui punteggio può variare da 0 a 8.

Tabella 1. Adapted-OR per MRSA versus non-MRSA ABSSSI

Fattore di rischioOR Univariato IPDOR Multivariato IPDOR Univariato LetteraturaAdapted OR
Diabete + obesità3,91,62,51,1
ESRD/emodialisi1,81,51,71,4
Sostanze EV0,90,73,72,8
HIV/AIDS1,01,42,94,0
Precedente isolamento MRSA10,410,97,27,5
Precedente trattamento antibiotico1,41,22,42,6
Precedente ospedalizzazione2,32,41,71,8

Lo score è stato poi testato sulla coorte di IPD e l’AUROC risulta pari a 0,601 (IC 95% 0,521-0,681). Considerando come probabilità pre-test la prevalenza locale di MRSA, che è pari al 42,7%, è stata quindi calcolata la probabilità del singolo paziente di avere un’infezione da MRSA mediante nomogramma di Fagan: allo score 0, la probabilità post-test di MRSA risulta del 35%, del 45% per lo score 1-2 mentre risulta del 63% per score pari o maggiori di 3.

È stato costruito un secondo nomogramma di Fagan per prevalenza locale di MRSA del 20%: con questa probabilità pre-test il rischio di infezione da MRSA risulta essere del 15% per score 0, del 22% per score 1-2 e del 37% per score pari o maggiori di 3.

DISCUSSIONE E CONCLUSIONI

Si tratta di uno studio “proof-of-concept” che si propone di sviluppare un modello predittivo circa il rischio di individuare, in un setting di pazienti con ABSSSI, l’agente causale quale MRSA, uno strumento utile al clinico per avviare il trattamento antibiotico più appropriato. Il modello viene ricavato mediante l’integrazione di dati disponibili in letteratura con quelli derivanti da IPD.

 

COMMENTO

Francesco G. De Rosa
Professore Associato, Malattie Infettive, Dipartimento di Scienze Mediche, Università di Torino

Le infezioni di cute e tessuti molli sostenute da Staphyloccoccus aureus meticillino-resistente (MRSA) in ambito comunitario e ospedaliero risultano in aumento in Europa e Stati Uniti [1-4]. Claeys e colleghi si pongono l’obiettivo di consegnare al clinico un metodo rapido per applicare i fattori di rischio “a priori” noti per MRSA presenti in letteratura da integrare con le caratteristiche individuali “all’ingresso” del paziente con ABSSSI (acute bacterial skin and skin structure infections).

Il razionale alla base della necessità della diagnostica rapida per MRSA è rappresentato da un più frequente andamento clinico sfavorevole delle infezioni invasive, dalla necessità di frequenti shift terapeutici e dall’elevato carico economico sul sistema sanitario associati a questo patogeno: è quindi fondamentale un precoce e appropriato trattamento per migliorare l’outcome del paziente. Gli Autori presentano uno studio “proof-of-concept” in cui vengono generati degli adapted-Odds Ratio (OR) mediante l’integrazione di dati disponibili in letteratura riguardanti fattori di rischio (e relativi OR) per MRSA incrociati con i dati ottenuti da piccole casistiche di pazienti (individual patient data, IPD), in questo caso afferenti presso il Detroit Medical Center e con una diagnosi di ABSSSI.

I pazienti dell’IPD sono stati stratificati in base ai principali fattori di rischio per ABSSSI da MRSA ottenuti da una review della letteratura:

  • consumo di antibiotici nei 90 giorni antecedenti l’infezione;
  • precedente storia di infezione da MRSA o colonizzazione;
  • pregressa ospedalizzazione (nell’anno precedente);
  • utilizzo di sostanze per via endovenosa;
  • emodialisi o insufficienza renale terminale (KDOQI III-V);
  • lesioni ascessuali;
  • storia di HIV/AIDS;
  • diabete mellito;
  • obesità (BMI 30 mg/m2).

Gli OR derivati dalla letteratura sono stati poi combinati con quelli derivati dagli IPD al fine di ottenere gli adapted-OR. Lo score di rischio è stato costruito selezionando i fattori di rischio, il cui punteggio può variare da 0 a 8 (Tabella 1).

Tabella 1. Score attribuito ai fattori di rischio selezionati

Fattore di rischioPunti
Diabete + obesità1
ESRD/emodialisi1
Sostanze EV1
HIV/AIDS1
Precedente isolamento MRSA2
Precedente trattamento antibiotico1
Precedente ospedalizzazione1

Considerata come probabilità pre-test la prevalenza locale di MRSA del 42,7%, è stata calcolata la probabilità del singolo paziente di avere un’infezione da MRSA mediante nomogramma di Fagan: allo score 0, la probabilità post-test di MRSA è risultata del 35%, del 45% per lo score 1-2, mentre era del 63% per score ≥3.

È stato costruito un secondo nomogramma di Fagan per prevalenza locale di MRSA del 20%: con questa probabilità pre-test il rischio di infezione da MRSA risulta essere del 15% per score 0, del 22% per score 1-2 e del 37% per score ≥3.

I dati ottenuti devono essere visti alla luce di una casistica IPD peculiare, monocentrica di 231 pazienti: si tratta di pazienti con Charlson Comorbidity Score di basso grado, nell’81,9% afro-americani, trattati in un setting ospedaliero (66,9%) con contestuale riscontro di lesione ascessuale (66,0%) e nei quali MRSA rappresenta il singolo microrganismo più frequentemente isolato (33,8%).

Il confronto con i dati provenienti dalla letteratura considera la raccolta di fattori di rischio in casistiche per un totale di 3.630 pazienti. Le due popolazioni non sono semplicemente confrontabili. In senso generale, la popolazione di IPD proposta è difficilmente confrontabile in un setting europeo (probabilità pre-test di MRSA >42%, prevalenza di afro-americani e scarse comorbilità).

Altro elemento non secondario è la mancanza di fattori di rischio e di risultati stratificati per origine dell’isolato MRSA: in una condizione in cui gli isolamenti da MRSA acquisito in comunità costituiscono una realtà epidemiologica attuale, sarebbe auspicabile che gli interventi di implementazione di diagnosi rapida e di appropriatezza di gestione ne considerino l’importanza.

BIBLIOGRAFIA

  1. Moran GJ, Krishnadasan A, Gorwitz RJ et al., Methicillin-resistant S. aureus infections among patients in the emergency department. N Engl J Med 2006;355:666-74.
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  3. European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC)/ European Medicines Agency (EMEA) joint technical report: The bacterial challenge: time to react. Stockholm: ECDC; 2009.
  4. Wolkewitz M, Frank U, Philips G, Schumacher M, Davey P. Mortality associated with in-hospital bacteraemia caused by Staphylococcus aureus: a multistate analysis with follow-up beyond hospital discharge. J Antimicrob Chemother 2011;66(2):381-6.

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