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Furuno JP, Tallman GB, Noble BN, et al.

Clinical outcomes of oral suspension versus delayed-release tablet formulations of posaconazole for prophylaxis of invasive fungal infections

Antimicrob Agents Chemother 2018 Sep 24;62(10). pii: e00893-18

INTRODUZIONE

Le infezioni fungine invasive (IFI) si associano a elevate morbilità e mortalità oltre che a elevati costi. I pazienti immunocompromessi, quali pazienti ematologici sottoposti a trapianto di cellule emopoietiche o in terapia immunosoppressiva, sono ad alto rischio di sviluppare IFI. La profilassi con posaconazolo è raccomandata per prevenire lo sviluppo di IFI e, quindi, ottenere un miglioramento in termini di outcome clinico. Posaconazolo risulta il farmaco più efficace nel prevenire le IFI e si associa a bassa mortalità per tutte le cause quando comparato a fluconazolo e itraconazolo. Tuttavia l’assorbimento della soluzione orale appare subottimale e questo può impattare sulla sua efficacia. Le compresse a rilascio ritardato, formulazione approvata da FDA a dicembre 2013, si associano a un miglior assorbimento e più elevata biodisponibilità, tuttavia non è chiaro se questo si traduca in un miglioramento dell’outcome clinico.

OBIETTIVI DELLO STUDIO

Si tratta dell’estensione di un precedente studio eseguito presso l’Oregon Health & Science University Hospitals and Clinics (OHSU) disegnato con l’obiettivo di valutare differenze in termini di outcome clinici comparando la formulazione di posaconazolo in sospensione orale versus le compresse a rilascio ritardato. Lo studio si propone inoltre di identificare le cause di interruzione precoce della terapia confrontando la frequenza di interruzione tra le due formulazioni.

METODI

Studio di coorte retrospettivo in cui sono stati inclusi tutti i pazienti ematologici che hanno ricevuto terapia di profilassi con posaconazolo tra il 1° gennaio 2010 e il 30 giugno 2016, sia che fossero pazienti valutati ambulatorialmente o ricoverati presso il Centro che ha condotto lo studio.

In accordo con le correnti linee guida, posaconazolo in profilassi è stato prescritto in caso di:

  • neutropenia secondaria al trattamento per leucemia mieloide acuta (AML) o sindrome mielodisplastica (MDS);
  • trapianto allogenico;
  • trattamento ad alte dosi con steroide;
  • a discrezione clinica del curante.

Al fine di assicurare il raggiungimento dello steady state, sono stati inclusi solo i pazienti che avevano assunto il farmaco per almeno 7 giorni consecutivi. Qualora i pazienti avessero ricevuto cicli diversi di posaconazolo, il ciclo veniva considerato concluso e quindi differenziato dal successivo se erano intercorsi almeno 7 giorni l’uno dall’altro. La fonte principale dei dati è rappresentata dal Pharmacy Research Repository (PHARR), un archivio che include i dati sanitari dei pazienti creato dalla collaborazione con Oregon Clinical e Research Data Warehouse Translator Institute (OCTRI).

La variabile di principale interesse è rappresentata dalla formulazione di posaconazolo usata per la profilassi, dato ricavato dagli ordini di farmacia e dai record relativi alla somministrazione della terapia. Per discriminare l’uso di posaconazolo in termini di profilassi versus trattamento attivo sono stati estratti i dati circa la durata, il dosaggio e la frequenza di assunzione della terapia. Lo sviluppo di IFI in corso di terapia con posaconazolo rappresenta l’outcome primario dello studio; i pazienti con sospetta IFI sono stati identificati grazie ai record clinici nonché in caso di rimodulazione della terapia in termini di posologia o per aggiunta di altri antifungini, così come in caso di positività di alcuni biomarker specifici. In accordo con le definizioni European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), le sospette IFI sono state categorizzate come confermate o probabili da un panel di esperti. Due revisori sono stati selezionati per rivedere indipendentemente i suddetti dati clinici del singolo paziente, e in caso di disaccordo è stato coinvolto un terzo revisore.

Il secondo outcome di interesse è costituito dalla precoce interruzione di posaconazolo, nonché l’interruzione della terapia quando il paziente presenta ancora le indicazioni al trattamento di profilassi. Anche in questi casi i dati sono stati estrapolati dagli ordini di farmacia e dai record di somministrazione, e contestualmente valutate eventuali specifiche circa il razionale dell’interruzione. Nel caso di informazioni mancanti, sono stati coinvolti due revisori per discernere il dubbio circa il razionale di interruzione.

Altre variabili importanti sono i dati relativi a:

  • comorbilità;
  • neutropenia;
  • i livelli ematici di posaconazolo;
  • polifarmacia.

Le indicazioni alla profilassi e le comorbilità sono state ricavate dai codici di diagnosi ICD9 e ICD10.

ANALISI STATISTICA

Le caratteristiche cliniche del paziente sono state descritte mediante un’analisi statistica che include media con deviazione standard, mediana, range interquartile. Le caratteristiche cliniche sono state comparate in funzione della formulazione di posaconazolo tramite t test, chi-squared test, Fisher’s exact test e Wilcoxon test.

Inoltre, è stato calcolato il rischio relativo di sviluppare IFI in corso di profilassi; un’analisi del rischio secondo COX aggiustata per i potenziali fattori di confondimento ha permesso una stima dell’effetto della formulazione di posaconazolo sullo sviluppo di IFI. Sono stati calcolati anche gli hazard ratio (HR) aggiustati e non, con i corrispettivi intervalli di confidenza (IC) al 95%.

In merito alla precoce interruzione del farmaco, l’analisi statistica ha previsto il calcolo della frequenza di interruzione della terapia e, mediante il test del chi quadrato, è stata comparata la frequenza dell’interruzione con il relativo razionale di sospensione. Inoltre è stata calcolata la mortalità entro 30 giorni dall’interruzione della profilassi poi confrontata con la mortalità in corso di profilassi, considerando separatamente entrambe le formulazioni.

RISULTATI

Sono stati identificati 664 pazienti e 2097 cicli di posaconazolo. Con l’applicazione dei criteri di esclusione, il campione finale si è ridotto a 547 pazienti e 860 cicli: 452 (52,6%) cicli con posaconazolo in sospensione orale e 408 (48,4%) in compresse.

I pazienti erano per lo più uomini (61,8%), con un Charlson comorbidity index medio di 3 (range interquartile [IQR] 2-5).

La popolazione in studio è stata poi suddivisa in due gruppi in funzione della formulazione di posaconazolo e sono state così comparate le caratteristiche cliniche.

I soggetti in profilassi con compresse si caratterizzavano per un’età >65 anni rispetto a quelli del gruppo in sospensione orale (27,7% vs 21,9%, p = 0,049). L'utilizzo della sospensione orale è risultato maggiore nei soggetti che necessitano di somministrazione via sondino nasogastrico (SNG) (2,9% vs 0,7%, p = 0,02) e nei soggetti con mucosite (15,7% vs 8,9%, p = 0,002).

La durata media di profilassi risulta simile tra le due formulazioni (24 giorni [IQR 14-54,5] per le compresse, 25 giorni [IQR 15-49] per la sospensione orale).

La AML risulta la principale indicazione per la profilassi e la sua incidenza era simile nei due gruppi (67,5% per la sospensione orale vs 69,9% per le compresse, p = 0,19). Le concentrazioni sieriche di posaconazolo erano note per lo più per la formulazione in compresse (46,5% vs 67,6%, p <0,001), che peraltro si associa a una maggior probabilità di raggiungimento del target terapeutico (≥0,7 mg/l) (90,6% vs 60,5%, p <0,001).

I pazienti che presentavano un sospetto clinico di IFI sono 57, e i loro dati sono stati revisionati da un pannello di esperti. A seguito di tale rivalutazione, gli esperti hanno concluso per l’individuazione di 14 IFI probabili o confermate: specificatamente 3 probabili e 4 confermate nell’ambito della formulazione in sospensione orale, 1 probabile e 6 confermate per la formulazione in compresse.

L’incidenza globale di IFI è risultata dell’1,6% o 3,2 casi per 10.000 posaconazole days, in assenza di differenze statisticamente significative per tipologia di formulazione (2,8 per la soluzione orale e 3,7 per le compresse).

I rischi relativi di sviluppare IFI, aggiustati e non per i fattori confondenti, sono mostrati nella Tabella 1. La formulazione in compresse sembra associata a una maggiore probabilità di sviluppare IFI rispetto alla sospensione orale (adjusted HR 1, IC 95% 0,4-3,4), sebbene la differenza non sia statisticamente significativa.

L’assunzione mediante SNG è risultata associata a un rischio maggiore di IFI, come anche l’età maggiore di 65 anni e la presenza di mucosite.

Caratteristiche clinicheHR non aggiustato (IC 95%)HR
Formulazione in compresse1,1 (0,4-3,1)1,2 (0,4-3,4)
Somministrazione mediante SNG23,9 (4,6-83,4)34,1 (6,3-128,9)
Sesso maschile2,0 (0,7-7,8)2,2 (0,7-8,6)
Terapia antivirale0,4 (0,1-1,1)0,4 (0,1-1,2)
Diagnosi sottostante1,5 (0,5-5,9)
Terapia antibiotica0,9 (0,2-8,5)
Inibitori di pompa protonica0,5 (0,2-1,4)
Mucosite2,5 (0,6-7,5)4,6 (1,0-17,5)
Presenza dei criteri profilassi1,3 (0,3-12,0)
Livelli sierici di posaconazolo1,0 (0,4-2,8)
Età >65 anniEtà >65 anni3,7 (1,2-12,1)
BMI 30 (kg/m2)0,6 (0,2-1,9)

I 14 casi di IFI sono stato poi descritti singolarmente. Si trattava principalmente di IFI confermate (71,4%), a localizzazione polmonare (50%). La durata di profilassi prima della diagnosi risulta di 16 giorni (IQR 13-40 giorni).

Solo per 8 dei 14 casi di IFI (57%) si avevano informazioni circa i livelli ematici di posaconazolo; in 7 casi (87,5%) le concentrazioni sieriche superavano il target terapeutico. La sensibilità degli isolati era disponibile per 4 dei 10 casi di IFI confermata. Le MIC osservate erano: 0,5 μg/ml per Candida tropicalis, 1 μg/ml per Candida glabrata, 1 μg/ml per Mucor spp. e 16 μg/ml per Fusarium proliferatum.

La profilassi con posaconazolo è stata interrotta precocemente nel 15,5% dei casi e la sospensione orale sembra associarsi a un minor rischio di interruzione precoce, benché la differenza non sia statisticamente significativa (14,6% vs 16,5%). Tra i 115 pazienti che hanno sospeso precocemente la profilassi, 27 (23,5%) in realtà hanno proseguito con un differente ciclo.

Le principali cause di interruzione erano l’elevazione dei valori delle transaminasi (27,8%), la difficoltà ad assumere la terapia per via orale (20,9%) e gli elevati costi (18,3%).

La mortalità osservata durante la profilassi è stata 1,8 per 10.000 posaconazole days per la sospensione orale, mentre per la formulazione in compresse è stata pari a 1,1 per 10.000 posaconazole days (RR 1,1, IC 95% 0,2-9,6).

DISCUSSIONE E CONCLUSIONI

In questo ampio studio di coorte retrospettivo, l’incidenza delle IFI in soggetti in profilassi con posaconazolo è risultata molto bassa e senza differenza statisticamente significativa tra le diverse formulazioni.

La profilassi è stata interrotta nonostante vi fosse ancora indicazione nel 17% dei casi, in assenza di differenza statisticamente significativa tra i due gruppi. Le cause principali di interruzione sono state l’elevazione delle transaminasi, la difficoltà nell’assunzione di terapia per os e i costi elevati.

Il panel di esperti ha definito come confermate e probabili 14 IFI, di queste solo per 8 si avevano informazioni circa la concentrazione sierica di posaconazolo e in 7 casi si confermava il raggiungimento del target terapeutico. I dati mostrano come le IFI si sviluppino nonostante venga raggiunto il livello target.

In conclusione, non si evidenziano differenze significative in termini di sviluppo di IFI tra pazienti in trattamento con posaconazolo in sospensione orale vs compresse, nonostante il raggiungimento del valore target sia significativamente più alto con la formulazione in compresse.

 

COMMENTO

a cura di Marco Sorio
Centro Trapianto di Midollo Osseo “G. Perona”, UOC di Ematologia, Policlinico “G.B. Rossi”, AOUI di Verona

Posaconazolo è un antimicotico triazolico per uso orale, disponibile sia in sospensione sia in compresse a rilascio ritardato cui si associano un miglior assorbimento e una più elevata biodisponibilità. Posaconazolo agisce inibendo la sintesi dell’ergosterolo e viene definito di seconda generazione per l’allargamento dello spettro di attività ai principali patogeni responsabili di infezioni invasive nel paziente immunocompromesso (Aspergillus spp. e Candida spp.).

Tra le sue indicazioni vi è l’uso in profilassi delle infezioni fungine invasive (IFI) nei pazienti in chemioterapia d’induzione della remissione di leucemia mieloblastica acuta (AML) o sindromi mielodisplastiche per le quali si prevede una neutropenia prolungata e che sono ad alto rischio di sviluppare IFI o in soggetti sottoposti a trapianto di cellule staminali emopoietiche in terapia immunosoppressiva per malattia del trapianto verso l’ospite e che sono ad alto rischio di sviluppare IFI.

In ambito ematologico e nel “setting” del trapianto di cellule staminali emopoietiche da donatore il successo terapeutico dipende non solo dall’efficacia eradicante del regime chemioterapico utilizzato pre- o peritrapianto ma anche dalla sua limitata tossicità d’organo. A questo proposito tra le complicanze più temute vi sono le IFI, che correlano con elevate morbilità e mortalità. In questo studio retrospettivo Furuno et al. hanno valutato la presenza di differenze, in termini di outcome clinici, tra l’uso di posaconazolo sospensione orale vs compresse a rilascio ritardato in una coorte di 547 pazienti affetti da patologie ematologiche neoplastiche sottoposti a terapia di profilassi e hanno cercato di identificare eventuali cause di interruzione precoce di terapia comparando la frequenza di interruzione tra le due formulazioni. In dettaglio sono state valutate:

  • la durata media della profilassi (simile tra le due formulazioni);
  • le principali indicazioni (la AML è risultata la principale indicazione con un’incidenza simile tra le due formulazioni);
  • le concentrazioni sieriche di posaconazolo (la formulazione in compresse si associa a una maggior probabilità di raggiungimento del target terapeutico di concentrazione);
  • l’incidenza globale di IFI (1,6% in assenza di differenze statisticamente significative per tipologia di formulazione), nel 50% dei casi a localizzazione polmonare;
  • i rischi relativi di sviluppare IFI (maggiori per assunzione mediante SNG, età >65 anni, presenza di mucosite).

La profilassi con posaconazolo è stata interrotta precocemente nel 15,5% dei casi (nessuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi) e la principale causa di interruzione risulta essere l’aumento dei valori delle transaminasi (27,8%), che rientrano nei limiti di norma alla sospensione del farmaco.

In conclusione, anche grazie a questo ampio studio retrospettivo possiamo affermare come l’incidenza delle IFI in soggetti in profilassi con posaconazolo sia molto bassa indipendentemente dall’uso di una formulazione rispetto all’altra (sospensione vs compresse), e che entrambe, comunque, sono ben tollerate. Tale evidenza rende pertanto decisamente raccomandato l’utilizzo di posaconazolo in profilassi in pazienti ematologici ad alto rischio di sviluppare IFI che quando insorgono, come noto, si localizzano prevalentemente a livello polmonare e si associano a elevati tassi di mortalità.

 

BIBLIOGRAFIA

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