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Falcone M, Tiseo G, Iraci F, et al.

Risk factors for recurrence in patients with Clostridium difficile infection due to 027 and non-027 ribotypes

Clin Microbiol Infect 2019;25(4):474-80

INTRODUZIONE

L’infezione da Clostridium difficile (CDI) è la principale causa di diarrea nosocomiale. Si associa a un aumento della durata della degenza, del tasso di riammissione ospedaliera così come della mortalità. Il tutto si ripercuote sull’aumento dei costi sanitari, soprattutto nei casi di recidiva, evento che si stima avvenire nel 19-20% dei casi a seguito di un primo episodio di CDI.

Negli ultimi decenni l’incidenza globale di CDI è marcatamente aumentata e sono stati isolati nuovi ceppi iper-virulenti, associati a una maggior gravità di malattia oltre che a maggior rischio di recidiva. Questi vengono identificati, in base alla tecnica di tipizzazione utilizzata, come ribotipo 027 (ribotyping), ceppo North American pulsed-field gel electrophoresis type 1 (NAP1, tecnica elettroforetica) o restriction endonuclease analysis (REA) group BI.

Lo studio si propone di identificare eventuali fattori di rischio associati alla recidiva di infezione a seguito di un primo episodio di CDI, comparando le infezioni causate da ribotipo 027 versus ceppi non-027.

METODI

Si tratta di uno studio osservazionale multicentrico che ha raccolto i dati di tutti gli episodi di CDI notificati presso 6 strutture ospedaliere del centro Italia in un periodo di reclutamento che va da gennaio 2014 a dicembre 2014. Il Centro coordinatore è rappresentato dall’Ospedale Universitario Umberto I, Università “La Sapienza” di Roma, mentre gli altri Centri coinvolti sono l’Ospedale San Giovanni Addolorata di Roma; l’Azienda Ospedaliera Sant’Andrea, Università “La Sapienza” di Roma; il Policlinico Tor Vergata, Università “Tor Vergata” di Roma; il Policlinico Gemelli, Università “La Cattolica” di Roma; l’Ospedale Santa Maria Goretti, Università “La Sapienza” Polo Pontino, Latina. I posti letto globalmente disponibili sono 4631 su una popolazione potenzialmente afferente di 2,4 milioni.

Ai fini dello studio, sono stati inclusi tutti i pazienti per cui fossero disponibili i dati demografici e clinici circa il primo episodio di CDI.

L’episodio di CDI è stato definito come:

  1. presenza di almeno 3 scariche di feci non formate nell’arco di 24 ore;
  2. diagnosi microbiologica di CDI;
  3. riscontro colonscopico o istopatologico di colite pseudomembranosa.

I dati e clinici di interesse sono: sede di sospetta acquisizione dell’infezione, assunzione di terapia immunosoppressiva o antibiotica nei 14 giorni antecedenti l’infezione, comorbilità, score di Charlson.

La diagnosi microbiologica consta di:

  • ricerca dell’antigene fecale (o test della glutammato deidrogenasi-GDH) combinato alla ricerca della tossina mediante saggio immunologico (EIAs);
  • identificazione del ribotipo mediante metodica multiplex (Cepheid Xpert C. difficile/Epi assay) che permette di determinare contestualmente l’eventuale presenza del gene tcdB, il gene della tossina binaria (cdt) e la delezione nt 117 (D117) del gene tcdC.

Il primo episodio di CDI è stato definito come:

  1. acquisito in comunità qualora il campione sia stato raccolto:
    • in un setting ambulatoriale;
    • entro 3 giorni dall’ingresso in struttura ospedaliera (assenza di accessi presso altre strutture sanitarie nelle 12 settimane antecedenti il ricovero).
  2. nosocomiale a sua volta classificato in 3 gruppi:
    • CDI nosocomiale a insorgenza comunitaria: qualora il campione sia stato raccolto in un setting ambulatoriale o entro 3 giorni dall’ingresso in struttura ospedaliera ma con una storia di permanenza, entro le 12 settimane dall’insorgenza di sintomi, presso altra struttura sanitaria;
    • CDI nosocomiale a insorgenza ospedaliera: qualora il campione sia raccolto dopo 3 giorni dall’ingresso in reparto o in una struttura di lungodegenza;
    • CDI nosocomiale a insorgenza in nursing home: qualora il campione sia raccolto in una residenza per anziani o se il campione, sebbene raccolto in un setting ambulatoriale o entro 3 giorni dall’ingresso in struttura ospedaliera, appartenga a un soggetto proveniente da una nursing home.

Tutti i casi di CDI sono stati sottoposti a follow-up di almeno 8 settimane tramite visita ambulatoriale o, se non possibile, mediante contatto telefonico.

Il paziente veniva definito guarito qualora i sintomi si fossero risolti e non fosse insorta recidiva entro le 8 settimane di follow-up. Mentre veniva definita recidiva di CDI la comparsa, entro 14-56 giorni dal precedente episodio, di sintomi suggestivi e contestuale conferma microbiologia di CDI.

I casi di CDI sono stati peraltro classificati in base alla gravità di malattia in accordo con i criteri definiti dalle linee guida della Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) e dell’Infectious Diseases Society of America (IDSA), secondo le quali l’infezione viene definita severa quando è presente:

  • leucocitosi (conta dei globuli bianchi >15.000) non altrimenti attribuibile ad altre comorbilità;
  • aumento dei valori di creatinina >1,5 volte il valore del basale entro 4 giorni dalla diagnosi di CDI.

Il trattamento raccomandato per il primo episodio di CDI è vancomicina o metronidazolo in monoterapia o in combinazione. Il dosaggio della vancomicina può essere standard o ad alte dosi. Per la popolazione in studio sono state pertanto individuate 5 categorie al fine di valutare l’effetto del tipo e della posologia del farmaco sul rischio di recidiva:

  • vancomicina in monoterapia a dosaggio standard;
  • vancomicina in monoterapia ad alte dosi;
  • metronidazolo in monoterapia;
  • combinazione metronidazolo e vancomicina a dosaggio standard;
  • combinazione metronidazolo e vancomicina a dosi elevate.

ANALISI STATISTICA

L’incidenza globale di CDI è stata calcolata come numero dei casi su 10.000 giorni-persona, mentre l’incidenza di recidiva è stata valutata come incidenza cumulativa secondo metodo Gray. Per determinare eventuali differenze tra la popolazione in studio in funzione del ribotipo, la coorte è stata classificata in due gruppi:

  • CDI causata da ribotipo 027 (gruppo 027);
  • CDI causato da ribotipo diverso da 027 (gruppo non-027).

I due gruppi sono stati confrontati mediante analisi univariata e multivariata. Considerato che il decesso preclude l’evento di interesse (recidiva), un’analisi del rischio competitivo è stata eseguita mediante un modello di analisi di rischio di Fine and Gray.

I soggetti per cui non è stato possibile definire il ribotipo e per i quali non erano disponibili i dati circa il primo episodio di CDI sono stati esclusi dalla popolazione in studio.

RISULTATI

Gli episodi di CDI registrati durante il periodo di reclutamento (gennaio-dicembre 2014) sono 717 con un’incidenza stimata di 4,2 casi/10.000 giorni-persona. Si sottolinea che durante il periodo di osservazione non sono stati registrati outbreak epidemici.

I casi di CDI per cui è stato possibile definire il ribotipo sono 563: 238 pazienti per il gruppo 027 e 267 pazienti per il gruppo non-27.

La distribuzione dei casi per il gruppo 027 versus gruppo non-027 sul territorio è la seguente: 49,4% per l’Ospedale Policlinico Umberto I, 51,2% per il Policlinico Tor Vergata, 42,5% per l’Azienda Ospedaliera Sant’Andrea, 41,7% per il Policlinico Gemelli e 64,7% per l’Ospedale Santa Maria Goretti.

I soggetti deceduti a 30 giorni dall’infezione sono stati 48 per il gruppo 027 mentre 15 per il gruppo non-027.

La recidiva di CDI è stata diagnosticata per lo più durante il periodo di ospedalizzazione (84,5% dei casi per il gruppo 027, 82,8% dei casi per il gruppo non-027). Il tasso di recidiva nella popolazione totale in studio risulta pari al 20% (101 casi); aggiustando per i fattori confondenti, risulta del 48,3% per il gruppo 027 versus il 38,3% per il gruppo non-027 (p <0,001).

La durata di degenza ospedaliera è maggiore nei soggetti con storia di recidiva (36 giorni [IQR 32-59] vs 31,5 giorni [IQR 20-37]; p <0,001).

Il trattamento combinato vancomicina e metronidazolo si associa a un basso rischio di recidiva: 7,7% per il gruppo 027, mentre non sono state registrate recidive nel gruppo non-027.

L’analisi multivariata relativa al gruppo 027 mostra come metronidazolo in monoterapia e il consumo di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni dalla diagnosi di CDI siano fattori associati a un aumentato tasso di recidiva (rispettivamente sHR 2,380, IC 95% 1,549-3,60, p <0,001 e sHR 3,116, IC 95% 1,906-5,090, p <0,001). In questo subset di pazienti, la gravità di malattia risulta un fattore di rischio di recidiva qualora sia stato avviato trattamento con metronidazolo in monoterapia: sHR 1,894, IC 95% 1,052-3,410, p=0,033 per CDI lieve/moderata rispetto a HR 2,476, IC 95% 1,281-4,790, p=0,007 per CDI grave (Tabella 1).

Per il gruppo non-027, l’analisi multivariata mostra come fattori associati a un aumentato tasso di recidiva: l’assenza di insufficienza renale cronica alla diagnosi e un’infezione non grave (sHR 16,129, IC 95% 2,155-125,000, p=0,007; sHR 3,704, IC 95% 1,437-9,524, p=0,007, rispettivamente). Non sono state osservate associazioni statisticamente significative per un aumento del rischio di recidiva con l’uso di metronidazolo in monoterapia in questo subset di pazienti (gruppo non-027) (Tabella 2).

Tabella 1.Analisi multivariata dei fattori di rischio di recidiva tra i soggetti appartenenti al gruppo 027

sHRIC 95%
p
Trattamento CDI
  Metronidazolo in monoterapia vs vancomicina in monoterapia2,381,549-3,650<0,001
  Metronidazolo + vancomicina vs vancomicina in monoterapia0,3490,105-1,1500,084
Terapia immunosoppressiva3,1161,906-5,090<0,001

Tabella 2. Analisi multivariata dei fattori di rischio di recidiva tra i soggetti appartenenti al gruppo non-027

sHRIC 95%p
Trattamento CDI
   Metronidazolo in monoterapia vs vancomicina in monoterapia1,8960,974-3,6900,060
   Metronidazolo + vancomicina vs vancomicina in monoterapia
Infezione da CDI non severa3,7041,437-9,5240,007
Assenza di insufficienza renale cronica16,1292,155-125,000,007

Discussione e conclusioni

Questo studio dimostra che le infezioni causate da ribotipo 027 sono associate a un maggior rischio di recidiva e il trattamento con metronidazolo in monoterapia, comparato a vancomicina, risulta uno dei principali fattori di rischio di recidiva in questo subset di pazienti. Al contrario, il trattamento con metronidazolo o vancomicina in caso di CDI non-027 non si associa a un aumento del rischio di recidiva.

Il rischio si riduce notevolmente nel caso di trattamento combinato (metronidazolo e vancomicina), indipendentemente dal ribotipo.

 

COMMENTO

a cura di Lidia Dalfino
UOC di Anestesia e Rianimazione II, AOU Policlinico di Bari

L’infezione da Clostridium difficile (CDI) è la causa più frequente di diarrea nosocomiale e si associa a elevata morbilità, prolungamento della degenza, necessità di riammissione in ospedale e mortalità che, nelle forme gravi, interessa il 20% dei pazienti colpiti [1]. Nel 20% dei casi l’infezione diviene ricorrente (rCDI), rendendosi responsabile di ulteriore aggravamento dell’outcome dei pazienti e incremento dei costi di assistenza. Rispetto alla CDI primaria, la rCDI comporta un aumento del 33% della mortalità ospedaliera [2]. Il dato è ancor più allarmante se si considera che, sebbene il rischio di recidiva vari a seconda delle popolazioni di pazienti e dei setting considerati, esso mostra un incremento esponenziale dopo il primo episodio [3,4]. Nell’ultimo decennio, l’entità del fenomeno è stata ulteriormente esacerbata dalla aumentata incidenza delle forme primarie di CDI, in larga misura parallela alla diffusione del ribotipo 027 di C. difficile. L’associazione tra ribotipo 027, gravità dell’infezione, fallimento terapeutico e mortalità dei pazienti colpiti è oggi più chiara rispetto al passato [5]. Gli sforzi compiuti nel corso degli anni di attribuire l’outcome avverso alla virulenza del ceppo non hanno fornito risultati univoci, in primo luogo a causa di un link epidemiologico molto stretto con l’età avanzata dei pazienti colpiti, essa stessa importante fattore di rischio per mortalità. In un setting ospedaliero non epidemico, è stato di recente dimostrato come, indipendentemente dall’età dei pazienti, il ribotipo 027 fornisca un contributo indipendente sia alla gravità dell’infezione che alla prognosi, intesa in termini di mortalità a 30 giorni [6].

Non meno importante è il ripetuto riscontro della maggior frequenza con cui il ribotipo 027 si associa alla rCDI [7].

In un contesto così definito, l’identificazione dei fattori di rischio per rCDI e ancor più per rCDI da ribotipo 027 acquisisce rilevanza notevole. Negli ultimi anni, sono state messe a disposizione del clinico nuove opzioni di trattamento e prevenzione potenzialmente in grado di influire positivamente sul tasso di rCDI. Tuttavia, alcune incertezze riguardano ancora il subset di pazienti nel quale il loro impiego sarebbe indiscutibilmente appropriato e in cui esse si tradurrebbero in un rapporto favorevole costo/efficacia.

Scopo dello studio condotto da Falcone et al. è stato di valutare prospetticamente i predittori di rCDI in pazienti con infezione primaria da CDI da ribotipo 027 (027+) e da ceppi non-027, in un setting multicentrico non epidemico. In una vasta popolazione di pazienti con CDI, il tasso di recidiva è risultato significativamente superiore nel gruppo 027+ (30,3% vs 10,9%). Indipendentemente dalla gravità dell’infezione, predittori indipendenti di rCDI da ribotipo 027 risultavano essere la monoterapia con metronidazolo rispetto alla monoterapia con vancomicina e il trattamento con farmaci immunosoppressori.

Il contributo dei risultati di questo studio alla pratica clinica è dunque duplice. Innanzitutto, lo studio dimostra come la scelta terapeutica iniziale possa influenzare la futura evoluzione della CDI, sottolineando l’importanza della definizione del ribotipo come guida all’approccio terapeutico. La maggior propensione dei pazienti 027+ trattati con metronidazolo a sviluppare rCDI rappresenta un’ulteriore spinta alla scelta di vancomicina per os come prima linea di terapia della CDI lieve-moderata, riservando l’uso di metronidazolo per via endovenosa, in associazione a vancomicina per os, al trattamento delle forme gravi, in linea con le più recenti linee guida IDSA/SHEA [8]. Nell’ottica della prevenzione della rCDI da ribotipo 027, la scelta di fidaxomicina, anch’essa prima linea di terapia in alternativa a vancomicina [8], allo stato attuale delle conoscenze non sembrerebbe comportare alcun vantaggio. Lo spettro di attività ristretto di fidaxomicina preserva la stabilità del microbiota intestinale, comportando una perdita della resistenza alla colonizzazione più contenuta e un suo più rapido ripristino al termine della terapia. Se è vero che, rispetto a vancomicina, fidaxomicina si associa a un minor tasso di rCDI (8,4% vs 25,3%) [7], mostrando un favorevole rapporto costo/efficacia nei pazienti ad alto rischio [9], tale beneficio si perderebbe nelle forme sostenute da ribotipo 027 in cui il tasso di rCDI è risultato simile per i due farmaci (23,3% vs 31,3%) [7].

In secondo luogo, lo studio ribadisce ancora una volta e anche nelle forme da ribotipo 027, il contributo indipendente dell’immunocompromissione alla rCDI, giustificando appieno il ricorso in questo setting alla prevenzione dell'infezione. In associazione alla terapia standard, nei pazienti immunocompromessi la prevenzione con bezlotoxumab, anticorpo monoclonale anti-tossina B, riduce in misura significativa il tasso di rCDI e il suo effetto protettivo aumenta ulteriormente in presenza di altri fattori di rischio per recidiva [10], con un profilo costo/efficacia potenzialmente molto favorevole [11].

In conclusione, la disponibilità di modelli di stratificazione del rischio di rCDI rimane un unmet clinical need. Lo studio di Falcone et al. identifica fattori di rischio peculiari di rCDI, ribotipo-associati, introduce il ruolo del tipo di farmaco scelto per il trattamento dell’episodio primario e ribadisce l’importanza dell’immunocompromissione nella previsione del rischio di rCDI da ribotipo 027, fornendo al clinico uno strumento in più di appropriatezza sia per il trattamento dell’episodio primario che per la prevenzione delle rCDI.

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Stevens VW, Nelson RE, Schwab-Daugherty EM, et al. Comparative effectiveness of vancomycin and metronidazole for the prevention of recurrence and death in patients with Clostridium difficile infection. JAMA Intern Med 2017;177:546-53.
  2. Olsen MA, Yan Y, Reske KA, et al. Recurrent Clostridium difficile infection is associated with increased mortality. Clin Microbiol Infect 2015;21:164-70.
  3. Sheitoyan-Pesant C, Abou Chackra CN, Pépin J, et al. Clinical and healthcare burden of multiple recurrences of Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis 2016;62:574-80.
  4. Kelly CP. Can we identify patients at high risk of recurrent Clostridium difficile infection? Clin Microbiol Infect 2012;18:21-7.
  5. Walker AS, Eyre DW, Wyllie DH, et al. Relationship between bacterial strain type, host biomarkers, and mortality in Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis 2013;56:1589-600.
  6. Rao K, Micic D, Natarajan M, et al. Clostridium difficile ribotype 027: relationship to age, detectability of toxins A or B in stool with rapid testing, severe infection, and mortality. Clin Infect Dis 2015;61:233-41.
  7. Petrella LA, Sambol SP, Cheknis A, et al. Decreased cure and increased recurrence rates for Clostridium difficile infection caused by the epidemic C. difficile BI strain. Clin Infect Dis 2012; 55:351-7.
  8. McDonald LC, Gerding DN, Johnson S, et al. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults and children: 2017 update by the Infection Disease Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA). Clin Infect Dis 2018;66:e1-e48.
  9. Bartsch SM, Umsheid CA, Fishman N, Lee BY. Is fidaxomicin worth the cost? An economic analysis. Clin Infect Dis 2013;57:555-61.
  10. Gerding DN, Kelly CP, Rahav G, et al. Bezlotoxumab for prevention of recurrent Clostridium difficile infection in patients at increased risk for recurrence. Clin Infect Dis 2018;67:649-56.
  11. Prabhu VS, Dubberke ER, Dorr MB, et al. Cost-effectiveness of bezlotoxumab compared with placebo for the prevention of recurrent Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis 2018;66:355-62.

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