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Banks A, Moore EK, Bishop J, Coia JE, Brown D, Mather H, Wiuff C

Trends in mortality following Clostridium difficile infection in Scotland, 2010-2016: a retrospective cohort and case-control study

Clin Microbiol Infect 2018 Aug 2. pii: S1198-743X(18)30559-7

SINTESI

Nel 2006 in Scozia è stato introdotto un sistema di sorveglianza obbligatoria per l’infezione da Clostridium difficile (CDI) per rispondere alla rapida emergenza dell’infezione osservata negli ultimi anni. Nel 2008 si assisteva a una riduzione dell’incidenza dell’infezione grazie al successo delle misure di controllo e prevenzione, così come agli interventi di stewardship antimicrobica. Tuttavia, la CDI rimane un’infezione potenzialmente fatale e, nonostante ciò, mancano sistemi di sorveglianza circa la mortalità ad essa associata.

L’obiettivo principale dello studio è quello di valutare sul suolo scozzese il trend di mortalità per tutte le cause a 30 giorni in un periodo che va dal 2010 al 2016 in una popolazione ospedalizzata e non. Gli obiettivi secondari sono:

  • identificare eventuali fattori di rischio associati a mortalità per CDI;
  • valutare l’impatto di CDI sulla mortalità e sulla durata di degenza ospedaliera (LOS).

METODI

Tutti i casi di CDI in soggetti con età pari o superiore di 15 anni notificati tra il 2010 e il 2016, selezionati con il metodo del data linkage, sono stati inclusi nello studio (full cohort). Lo studio consta di due sottostudi:

  • studio di coorte retrospettivo per l’analisi di eventuali fattori di rischio (individuali e non, tra cui il ribotipo ottenuto mediante PCR-ribotyping);
  • studio caso controllo per misurare l’impatto dell’infezione su mortalità e LOS in un subset di popolazione ospedalizzata.

In merito alla determinazione della full cohort, si definisce CDI:

  • un soggetto che presenti diarrea e contestuale positività della tossina di CD su campione fecale per cui siano state escluse ulteriori cause di diarrea;
  • un soggetto con diagnosi di colite pseudomembranosa.

In merito allo studio caso controllo, i casi sono stati estratti dalla full cohort e si intendono tutti i soggetti la cui diagnosi di CDI venga posta dopo almeno due giorni dall’ingresso in ospedale. I casi sono poi stati combinati per sesso, età, nosocomio con i controlli e per controlli si intendono soggetti già ospedalizzati al momento in cui veniva diagnosticata la CDI dei casi. Pertanto il tempo di degenza dei controlli risulta pari o maggiore rispetto ai casi e ogni caso è stato abbinato a 6 controlli.

La full cohort è stata suddivisa in diversi sottogruppi o categorie epidemiologiche:

CDI comunitaria (CA-CDI) quando la diarrea insorge:

  • al domicilio, in soggetti mai ospedalizzati o dimessi da strutture sanitaria da più di 12 settimane
  • in strutture sanitarie, se l’insorgenza dei sintomi si riconduce entro le 48 ore dall’ingresso in struttura

CDI nosocomiale (HA-CDI) quando la diarrea insorge:

  • in struttura nosocomiale dopo 48 ore dall’ingresso
  • al domicilio, in soggetti dimessi da meno di 4 settimane

CDI non classificabile (U-CDI) quando la diarrea insorge tra le 4-12 settimane dopo dimissione da struttura sanitaria.

Data linkage

Per la selezione della full cohort è stato applicato il metodo del data linkage, nonché la combinazione di diversi dataset. Nello specifico i dati dei casi CDI notificati e registrati sulla piattaforma Health Protection Scotland (HPS) e i relativi ribotipi sono stati combinati con il dataset della Scottish Morbidity Records (SMR) e i dati di mortalità della National Records of Scotland (NRS). I dati si riferiscono alla popolazione generale, ospedalizzata e non. I dati della SMR comprendono i codici ICD-10 riferiti alla diagnosi principale e secondaria e i deprivation score (Scottish Index of Multiple Deprivation 2009).

I dataset sono stati combinati mediante il Community Health Index (CHI) del paziente, numero nosologico, l’ospedale ove avvenuto il ricovero.

Qualora un soggetto abbia avuto precedenti episodi di CDI, ai fini dello studio viene considerato solo l’ultimo episodio.

Analisi statistica

Per lo studio di coorte la mortalità e l’odd ratio (OR) dei singoli fattori di rischio sono stati analizzati mediante regressione logistica.

Per lo studio caso controllo l’impatto dell’infezione sulla mortalità e sulla durata della degenza (durata della degenza dal momento della diagnosi, additional LOS) è stato valutato mediante analisi di regressione logistica e modello misto (gamma-distribution and log-link). Si intende termine della degenza il giorno della dimissione o decesso del paziente.

RISULTATI

Nel periodo che va da gennaio 2010 a dicembre 2016 sono stati notificati e registrati un totale di 13.427 episodi di CDI. Applicando il metodo del data linkage e considerando solo gli ultimi episodi di CDI, nella full cohort è stato incluso un totale di 11.571 soggetti. Solo nel 23,5% (2179) delle infezioni si avevano informazioni circa il ribotipo.

Le caratteristiche della full cohort sono: un’età media 76 anni, il 59,4% di sesso femminile e il 64,3% (7437/11.571) appartenente alla categoria HA-CDI, il 24,6% (2848/11.571)a CA-CDI e il 11,1% (1286/11.571) a U-CDI.

I ribotipi più comuni, che peraltro rappresentano più del 60% degli isolati, sono 078, 002, 015, 005, 001, 020 e 023.

Studio di coorte retrospettivo

Il numero dei decessi a 30 giorni dalla diagnosi è di 2030, con una mortalità globale pari al 17,5%. Nel corso del periodo di osservazione (2010-2016) si è registrato un calo del trend di mortalità: dal 20,5% nel 2010 al 15,6% nel 2016. La categoria epidemiologica cui si associa una maggiore mortalità è la HA-CDI (21,8% vs 8,3% CA-CDI; p <0,001) e, solo in questa categoria, si è osservata una riduzione della mortalità nel corso dei 7 anni di osservazione (dal 25,3% nel 2010 al 20,3% nel 2016; p <0,001).

I fattori di rischio di mortalità riconosciuti nello studio sono: età, HA-CDI, Charlson score più alto, pregressi accessi in regime di emergenza e ricoveri presso Unità di terapia intensiva, scompenso cardiaco e comorbilità epatiche e oncologiche (Tabella 1). Nei soggetti sottoposti a interventi chirurgici durante la degenza ospedaliera o che abbiano in anamnesi un pregresso episodio di CDI la mortalità è risultata inferiore.

Non è stata evidenziata alcuna correlazione tra singolo ribotipo e aumento della mortalità; anzi i ribotipi 015 e 106 sembrano assumere un ruolo protettivo in termini di mortalità.

Tabella 1. Fattori di rischio associati a mortalità a 30 giorni per tutte le cause in seguito a un episodio di CDI

Fattori di rischioUndjusted ORAdjusted OR
OR (IC 95%)pOR (IC 95%)p
Età (anni)
<501<0,001
50-643,13 (2,33-4,27)<0,0012,29 (1,69-3,14)<0,001
65-604,89 (3,62-6,70)<0,0013,50 (2,56-4,84)<0,001
70-744,83 (3,61-6,57)<0,0013,68 (2,71-5,06)<0,001
75-795,86 (4,42-7,90)<0,0014,64 (3,46-6,33)<0,001
80-847,15 (5,41-9,61)<0,0015,86 (4,38-7,98)<0,001
≥8510,44 (7,99-
13,91)<0,0019,28 (7,00-
12,54)<0,001
Pregresso episodio CDI (ultimi 12 mesi)
011
≥10,76 (0,64-0,89)<0,0010,68 (0,56-0,80)<0,001
Categorie epidemiologiche
CA-CDI11
HC-CDI3,07 (2,66-3,55)<0,0011,51 (1,28-1,79)<0,001
U-CDI1,71 (1,39-2,11)<0,0011,17 (0,93-1,46)0,177
Interventi chirurgici durante ricovero
1,05 (0,95-1,17)0,3420,71 (0,62-0,81)
No11
Ricovero in UTI durante ricovero
1,21 (1 ,00-1,46)0,0471,76 (1,41-2,19)<0,001
No11
Pregressi accessi in regime di emergenza (ultimi 5 anni)
011
11,20 (0,81-1,80)0,3591,52 (0,92-2,51)0,102
21,86 (1,25-2,78)0,0021,71 (1,04-2,83)0,034
3-42,00 (1,39-2,91)<0,0011,92 (1,14-3,24)0,013
≥51,75 (1,23-2,51)0,0020,71 (0,54-0,95)0,023
Charlson score
011
12,09 (1,79-2,43)<0,0011,28 (1,08-1,51)0,004
22,17 (1,87-2,53)<0,0011,24 (1,04-1,48)0,016
≥33,43 (3,03-3,89)<0,0011,44 (1,21-1,71)<0,001
Scompenso cardiaco
2,20 (1,91-2,53)<0,0011,42 (1,21-1,67)<0,001
No11
Patologia epatica (moderata/severa)
2,01 (1,15-3,36)0,0102,46 (1,27-4,74)0,007
No11
Presenza di metastasi
3,00 (2,53-3,55)<0,0012,21 (1,77-2,75)<0,001
No11

Studio caso controllo

Un totale di 21.005 pazienti ospedalizzati (controlli) sono stati abbinati a 3281 CDI ospedalizzati (casi). La mortalità a 30 giorni è del 23,8% per i casi e del 9,4% per i controlli (OR 3,11). Aggiustando l’OR per i confondenti, esso risulta di 2,67 (Tabella 2). Anche in questa popolazione il trend di mortalità nel corso dei 7 anni di studio risulta in calo, benché il trend di termini di OR rimanga stabile. Scomponendo per età, l’adjusted OR per una popolazione di età >85 anni risulta pari a 3,70 (IC 95% 3,08-4,44; p <0,001).

In merito alla durata della degenza, i casi presentano una LOS di 39,5 giorni mentre i controlli di 30,1 giorni, con un additional LOS di 9,4 giorni (+23,6%; IC 95% 19,5-27,5; p <0,001). Aggiustando per i fattori confondenti, l’additional LOS risulta pari a 22,3% (18,0-26,8; p <0,001). Scomponendo per età, l’episodio di CDI sembra impattare sull’additional LOS nella popolazione con età >65 anni (aumento del 15,8% nel range di età 65-74 anni, del 35,1% per i 75-84 anni e del 32,5% per età superiore a 85 anni).

Tabella 2. Fattori di rischio associati alla mortalità a 30 giorni per tutte le cause tra soggetti ospedalizzati con infezione da CD vs soggetti ospedalizzati senza diagnosi di CDI

Fattori di rischioUndjusted ORAdjusted OR
OR (IC 95%)pOR (IC 95%)p-value
Infezione da CDI
3,11 (2,84-3,40)<0,0012,67 (2,42-2,94)<0,001
No11
Charlson score
011
11,60 (1,40-1,82)<0,0011,40 (1,22-1,61)<0,001
22,12 (1,86-2,41)<0,0011,65 (1,42-1,93)<0,001
32,05 (1,74-2,43)<0,0011,59 (1,31-1,92)<0,001
4-52,81 (2,38-3,32)<0,0012,37 (1,94-2,89)<0,001
≥65,61 (4,77-6,59)<0,0013,74 (3,02-4,63)<0,001
Interventi chirurgici subiti durante il ricovero
0,63 (0,57-0,69)<0,0010,70 (0,63-0,78)<0,001
No11
Malattie cerebrovascolari
1,26 (1,07-1,49)0,0060,76 (0,63-0,91)0,004
No11
Diabete
1,15 (1,01-1,32)0,0410,65 (0,56-0,77)<0,001
No11
Patologie oncologiche
2,78 (2,48-3,12)<0,0011,53 (1,3-1,8)<0,001
No11
Tipo di ricovero
In elezione11
In regime di urgenza1,93 (1,63-2,29)<0,0011,74 (1,45-2,09)<0,001

Discussione e conclusione

Questo studio dimostra che, sul suolo scozzese, la mortalità per tutte le cause a 30 giorni da un episodio di CDI, in un periodo che va 2010 e il 2016, risulta pari al 17,5%. La mortalità aumenta quasi del triplo quando si considera la popolazione ospedalizzata; il carico sulle risorse ospedaliere è esprimibile con un additional LOS del 22,3%.

I fattori di rischio associati alla mortalità individuati nella popolazione in studio sono principalmente dipendenti dall’ospedalizzazione. Manca associazione tra mortalità e ribotipo di CD, probabilmente a causa dell’esiguità del campione in studio. I ribotipi 015 e 106 sembrano anzi associati a una minore mortalità. Nei 7 anni in studio è stata registrata una riduzione della mortalità, tuttavia il calo è concorde con la riduzione della mortalità globale indipendentemente dall’evento infettivo in studio.

 

COMMENTO

a cura di Francesco G. De Rosa
Professore Associato, Malattie Infettive, Dipartimento di Scienze Mediche, Università di Torino

L’obiettivo primario del lavoro di Banks e collaboratori è focalizzato sulla valutazione del trend di mortalità per tutte le cause nelle infezioni da Clostridioides difficile (CDI), valutate a 30 giorni dalla diagnosi in un periodo compreso tra il 2010 e il 2016. Gli obiettivi secondari sono l’identificazione di eventuali fattori di rischio di mortalità per CDI e l’impatto della CDI sulla mortalità e sulla durata di degenza ospedaliera [1]

I casi della coorte sono stati suddivisi in sottogruppi sulla base del setting di insorgenza della sintomatologia diarroica da CD in CDI comunitaria, CA-CDI (pazienti a domicilio, dimessi da >12 settimane o mai ospedalizzati o con diarrea insorta entro 48 ore dall’ingresso) o CDI nosocomiale, HA-CDI (diarrea insorta >48 ore dall’ingresso o in soggetti già a domicilio ma dimessi da <4 settimane). Vi è infine una terza categoria – U-CDI, non classificabile – per pazienti con insorgenza di diarrea tra le 4 e le 12 settimane dall’ultima dimissione da struttura sanitaria.

Nel periodo considerato sono stati raccolti 13.427 casi di infezione: 11.571 sono stati inseriti nell’analisi dei dati. La ribotipizzazione era presente nel 23,5% dei casi (n=2179), con una presenza dei ribotipi 078, 002, 015, 005, 001, 020 e 023. Non sono state rilevate correlazioni tra ribotipo e aumento di mortalità. Peculiare è la riduzione del rischio di mortalità in pazienti con ribotipo 015 e 016. Come nel corso di precedenti lavori nel Regno Unito (Inns et al., 2013), il ribotipo 015 è stato confermato come meno virulento rispetto ai comparatori. Dati discordanti riguardano invece il ribotipo 016 che nella casistica suddetta è stato associato a maggiore mortalità a 30 giorni, osservazione peraltro discordante rispetto ai precedenti dati presenti in letteratura [2].

In un lavoro di sorveglianza delle infezioni da C. difficile sul territorio europeo denominato EUCLID, patrocinato dall’ECDC, vengono raccolti i dati europei del biennio 2012-2013 riguardanti i ribotipi più frequenti sul territorio [3]. I dati riguardanti il Nord Europa vedono una sovrapposizione della distribuzione di ribotipi, ma con alcune differenze: 13,8% vs 10%, 10,4% vs 10%, 8,8% vs 6% rispettivamente per i ribotipi 014/020, 002 e 015 nei lavori di Banks et al. e Davies et al. [1,3]. Le differenze possono essere legate alla numerosità campionaria (2179 pazienti nel presente lavoro vs 129 nell’EUCLID) e dall’origine del campione che non considera il solo territorio scozzese ma comprende altri paesi del Nord Europa.

I casi di CDI ospedaliera costituivano il 64,3% del totale e in questa categoria è stato rilevato un decremento statisticamente significativo della mortalità dal 25,3% del 2010 al 20,3% del 2016 (p <0,001) durante l’intervento di sorveglianza.

Fattori di rischio di mortalità riconosciuti sul totale dei pazienti con CDI sono stati HA-CDI, età avanzata, Charlson Index Score >3, pregressi accessi in dipartimenti di emergenza o UTI, insufficienza cardiaca congestizia, cirrosi e neoplasia in anamnesi. Fattori “protettivi” per mortalità sono stati CDI insorte in pazienti ospedalizzati per intervento chirurgico e pazienti con pregresso caso di diarrea da C. difficile.

I fattori osservati sono sovrapponibili a quelli già presenti in letteratura e risultano nella gran parte dei casi associati e dipendenti dall’ospedalizzazione.

In merito alla durata della degenza, nella seconda parte dello studio impostata come caso- controllo, è stato osservato un aumento dei giorni di ospedalizzazione (length of stay, LOS) del 22,3%. Nello studio non sono state osservate differenze di mortalità in eccesso per ceppi ipervirulenti come 027, verosimilmente anche in relazione a un progressivo decremento del sottotipo sul territorio scozzese dal 2008 a oggi, come sottolineano gli autori.

Questo studio dimostra che, sul suolo scozzese, la mortalità per tutte le cause a 30 giorni da un episodio di CDI, nel periodo 2010-2016, risulta pari al 17,5%. Il rischio di mortalità aumenta di circa tre volte nella popolazione ospedalizzata, confermando, al di là delle osservazioni sulle problematiche di controllo delle infezioni, quanto la patologia da C. difficile sia associata ad outcome sfavorevole per una serie di motivazioni legate sia all’ospite che alla patologia, soprattutto in pazienti ricoverati.

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Banks A, Moore EK, Bishop J, et al. Trends in mortality following Clostridium difficile infection in Scotland, 2010-2016: a retrospective cohort and case-control study. J Hosp Infect 2018;100:133-41.
  2. Inns T, Gorton R, Berrington A, et al. Effect of ribotype on all-cause mortality following Clostridium difficile infection. J Hosp Infect 2013;84(3):235-41.
  3. Davies KA, Ashwin H, Longshaw CM, et al., on behalf of the EUCLID study group. Diversity of Clostridium difficile PCR ribotypes in Europe: results from the European, multicentre, prospective, biannual, point-prevalence study of Clostridium difficile infection in hospitalised patients with diarrhoea (EUCLID), 2012 and 2013. Euro Surveillance 2016;21(29):pii=30294.

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