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A cura del Dott. Michele Milella Malattie Infettive, Università degli Studi di Bari

Esperienza nel trattamento con elbasvir/grazoprevir dell’epatite cronica da HCV in pazienti anziani con comorbilità e politerapia: importanza della genotipizzazione e scelta terapeutica

Circa l’1% della popolazione mondiale è affetta da infezione cronica da HCV. Questa prevalenza è molto più elevata in età avanzata, soprattutto in Italia (1). L’impatto dell’infezione cronica da HCV è più rilevante nei soggetti anziani che frequentemente hanno più comorbilità, includendo diabete, malattie cardiache, respiratorie, renali, neurologiche e neoplastiche. Poiché l’invecchiamento è fortemente associato alla progressione della fibrosi, i pazienti anziani presentano spesso una malattia epatica avanzata e un elevato rischio di sviluppare complicanze (2). Il raggiungimento della risposta virologica sostenuta (SVR) dopo il trattamento per l’epatite C può comportare il miglioramento non solo della malattia epatica, con riduzione dell’incidenza della cirrosi e delle sue complicanze, di epatocarcinoma (HCC) e di tutte le cause di mortalità correlate al fegato, ma anche il miglioramento del decorso di molte manifestazioni extraepatiche (3).

Fino a pochi anni fa lo standard di cura era costituito da interferone peghilato (Peg-IFN) e ribavirina (RBV) che, pur consentendo la guarigione in una discreta percentuale di casi, provocava effetti collaterali, l’interruzione prematura del trattamento e l’esclusione dall’accesso alla terapia in una quota non trascurabile di pazienti e della maggior parte dei pazienti anziani.

La disponibilità di nuovi antivirali ad azione diretta (DAA) ha sensibilmente cambiato le prospettive di cura per i pazienti anziani affetti da epatite cronica da HCV. Infatti i regimi IFN-free con DAA hanno un ottimo profilo di tollerabilità e possono ovviare alle problematiche correlate all’età avanzata. Tuttavia i pazienti di età >70 anni sono spesso esclusi dai trial registrativi dei farmaci DAA.

Lo scopo di questo studio è quello di definire le caratteristiche epidemiologiche, cliniche e virologiche dei pazienti con epatopatia cronica da HCV afferenti alla Clinica di Malattie Infettive dell’Università di Bari nel periodo compreso tra maggio 2017 e dicembre 2018 di età ≥65 anni vs <65 anni, nonché la tollerabilità e l’efficacia del trattamento con la combinazione elbasvir/grazoprevir cps 50/100 mg (EBR/GZR) secondo le linee guida nazionali (4) e gli outcome a breve termine.

Le caratteristiche cliniche al basale dei pazienti sono riportate nella Tabella 1. Dei 126 pazienti sottoposti a trattamento con EBR/GZR, 26 (21%) avevano <65 anni, 37 (29%) un’età compresa tra 66 e 75 anni e 63 (50%) un’età ≥75 anni. La fibrosi avanzata (F3, F4) era presente nel 21% dei pazienti.

La maggior parte dei pazienti (120/126, 95%) aveva almeno una comorbilità; ipertensione arteriosa, diabete, dislipidemia, disturbi psichiatrici, tireopatie e ipertrofia prostatica benigna erano le comorbilità più rappresentate. Undici pazienti erano affetti da insufficienza renale cronica e due di essi erano in emodialisi.

Dei 126 pazienti, 123 erano infettati da genotipo 1b e uno da genotipo 4c/4d, tutti trattati per 12 settimane con EBR/GZR senza ribavirina. Due pazienti erano infettati da genotipo 1a con carica virale >800.000 UI/ml e sono stati trattati per 16 settimane con l’aggiunta di RBV alla dose di 1000 o 1200 mg al dì per peso 75 kg.

Tabella 1. Caratteristiche al basale dei 126 pazienti con epatite cronica da HCV trattati con elbasvir/grazoprevir

VariabilePazienti trattati N=126
Età media
<65 anni
66-75 anni
>75 anni
71,9 (39-85)
26 (21%)
37 (29%)
63 (50%)
Sesso (M/F)52/74
Fibrosi
F0
F1
F2
F3
F4/cirrosi
 
16
51
32
9
18
Genotipo HCV
1a
1b
4c/d
 
2
123
1
Ipertensione79 (63%)
Diabete32 (25%)
Insufficienza renale cronica/dialisi11 (9%)
Altre comorbilità
Tireopatie
Dislipidemia
Disturbi psichiatrici
Disturbi neurologici
Cardiopatie
Obesità
Patologie polmonari
Ipertrofia prostatica
Neoplasie
Patologia ossea
 
18 (14,2%)
23 (18,2%)
25 (20%)
7 (6%)
13 (10%)
7 (6%)
5 (4%)
18 (14,2%)
5 (4%)
14 (11%)
Altre7 (6%)
Paz. con almeno 1 comorbilità120 (95%)
Carico di comedicazioni (media)3
Terapia
Elbasvir/Grazoprevir + RBV (16 sett.)
Elbasvir/Grazoprevir (12 sett.)
 
2
124

Il trattamento è stato ben tollerato in tutti i pazienti trattati, anche i più anziani. Un lieve calo di emoglobina (<3 g) è stato riscontrato nei due pazienti trattati con ribavirina. Non è stato necessario effettuare alcun aggiustamento delle comedicazioni assunte dai pazienti poiché non sono state riscontrate interazioni farmacologiche significative.

All’analisi statistica, 121 (96%) dei 126 pazienti hanno ottenuto una SVR12. Relapse virologico è stato osservato solo in 5 (4%) pazienti, tutti con genotipo 1b; di questi, solo uno era affetto da cirrosi epatica. Il relapse virologico era associato alla comparsa di mutazioni virali, in particolare l’emergenza di mutazioni 93H e 31V/M.

La SVR12 è risultata sovrapponibile nei tre gruppi di pazienti: 96% in quelli di età <65 anni, 95% in quelli di 65-75 anni e 97% nei soggetti di età ≥75 anni (Figura 1). Nel sottogruppo di pazienti con età ≥75 anni, la SVR12 è stata raggiunta dal 97% dei pazienti. Non sono state osservate differenze significative anche confrontando le tre coorti stratificate in base al genotipo virale e allo stadio di fibrosi.

Figura 1. Risposta virologica sostenuta a 12 settimane in relazione all’età, in 126 pazienti con epatite cronica da HCV trattati con elbasvir/grazoprevir

 

 

DISCUSSIONE

L’introduzione in commercio dei nuovi antivirali diretti anti-HCV in combinazioni terapeutiche IFN-free ha radicalmente cambiato il trattamento antivirale dell’epatite C. A seguito di questa svolta epocale, le nuove terapie sono in grado di offrire altissimi tassi di SVR e guarigioni in percentuali molto elevate in tutte le tipologie di pazienti.

L’opzione terapeutica IFN-free utilizzata in questa casistica, EBR/GZR, è in grado di determinare percentuali di SVR oltre il 95% anche in studi real-life che coinvolgono casistiche molto numerose (5).

In questo studio sono state analizzate la tollerabilità, la sicurezza e la risposta terapeutica al trattamento con EBR/GZR dei pazienti con epatopatia cronica da HCV genotipo 1 e 4, la maggior parte dei quali aveva un’età ≥65 anni, non inclusi in passato negli studi clinici che utilizzavano Peg-IFN e RBV e in molti di quelli che utilizzavano regimi IFN e RBV-free.

Il trattamento con EBR/GZR è stato ben tollerato. Nessun paziente è deceduto durante la terapia antivirale, né ha presentato eventi avversi gravi. Come negli studi registrativi (5,6), i tassi di SVR sono risultati elevati nell’intera popolazione. Soltanto 5 pazienti hanno presentato un relapse virologico post-terapia correlato all’emergenza di mutazioni. Non sono state riscontrate sostanziali differenze in termini di SVR in base all’età, con ottime risposte anche nella popolazione di età ≥75 anni. In una precedente analisi riguardante il trattamento con altri DAA di una coorte di pazienti di età >65 anni la prevalenza di eventi avversi era significativamente più elevata in soggetti di età >65 anni rispetto a quelli più giovani (7), verosimilmente a causa dell’utilizzo dei primi regimi terapeutici IFN-free.

In questa casistica l’assenza di eventi avversi gravi anche in soggetti anziani tradizionalmente fragili, con comorbilità e numerose comedicazioni è verosimilmente da attribuirsi all’impiego di EBR/GZR, una combinazione di farmaci che anche negli studi registrativi è risultata essere associata a minore prevalenza di eventi avversi, migliore tollerabilità e scarse interazioni farmacologiche, confermando quanto precedentemente riportato in altre casistiche internazionali real-life (8,9). Appare quindi fondamentale e indispensabile la determinazione del genotipo virale prima dell’inizio della terapia in modo da poter orientare la scelta terapeutica verso il trattamento con EBR/GZR, un regime terapeutico genotipo-specifico, in soggetti anziani con genotipo 1 e 4, pur nella disponibilità attuale di trattamenti pangenotipici.

 

BIBLIOGRAFIA

  • 1. European Centre for Disease Prevention and Control. Annual Epidemiological Report 2016_Hepatitis B. Stockolm, ECDC, 2016.
  • 2. Gramenzi A, Conti F, Cammà C, et al. Hepatitis C in the elderly: a multicentre cross sectional study by the Italian Association for the Study of the Liver. Dig Liver Dis 2012;44:674-80.
  • 3. Gill K, Ghazinian H, Manch R, et al. Hepatitis C virus as a systemic disease: reaching beyond the liver. Hepatol Int 2016;10:415-23.
  • 4. AISF. Documento di indirizzo dell’associazione italiana per lo studio del fegato per l’uso razionale dei farmaci anti-Hcv disponibili in Italia. Aggiornamento 7 luglio 2017 http://www.webaisf.org
  • 5. Zeuzem S, Serfaty L, Vierling J. The safety and efficacy of elbasvir and grazoprevir in participants with hepatitis C virus genotype 1b infection. J Gastroenterol 2018;53:679-88.
  • 6. Jacobson IM, Lawitz E, Kwo PY, et al. Safety and efficacy of elbasvir/grazoprevirin patients with hepatitis C virus infection and compensated cirrhosis: an integrated analysis. Gastroenterology 2017;152:1372-82.
  • 7. Fabrizio C, Saracino A, Scudeller L, et al. The elderly and direct antiviral agents: Constraint or challenge? Dig Liver Dis 2017;49:1036-42.
  • 8. Flamm SL, Peng C-Y, Shibolet O, et al. Safety and efficacy of 12 weeks of elbasvir (EBR)/grazoprevir (GZR) in hepatitis C virus (HCV) GT1 and GT4 infected participants 65 years and older: an integrated analysis of twelve clinical trials. AASLD 2017, Abs 1589.
  • 9. Jagannath M S, Vijay G, Arifa K, et al. Clinical efficacy and tolerability of direct-acting antivirals in elderly patients with chronic hepatitis C. Eur J Gastroeterol Hepatol 2017;29:767-76.
 

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