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SOON RL, LENHARD JR, BULMAN ZP, ET AL.

Combinatorial pharmacodynamics of ceftolozane/tazobactam against genotypically defined β-lactamase producing Escherichia coli: Insights into the PK/PD of β-lactam/β-lactamase Inhibitor combinations

Antimicrob Agents Chemother 2016;60:1967-73

INTRODUZIONE

L’inattivazione degli agenti antimicrobici attraverso l’idrolisi da β-lattamasi plasmidiche rappresenta il principale meccanismo di resistenza ai β-lattamici fra le Enterobacteriaceae. Negli ultimi anni, la rapida emergenza di ceppi di Escherichia coli produttori di β-lattamasi ad ampio spettro è stata riconosciuta come una causa significativa di morbilità, mortalità e costi sanitari.

Il nuovo agente antimicrobico ceftolozano, nonostante presenti caratteristiche avanzate rispetto alle altre cefalosporine, non è in grado di superare l’azione delle β-lattamasi a spettro esteso (ESBS), ragione per la quale è stato aggiunto l’inibitore della β-lattamasi tazobactam, allo scopo di estendere lo spettro di attività di ceftolozano. La combinazione ceftolozano/tazobactam mostra un’attività notevole contro un ampio range di specie Gram-negative multiresistenti, ed è stata approvata per il trattamento delle infezioni intraddominali complicate e delle infezioni complicate del tratto urinario nei pazienti adulti.

Sebbene l’attività di ceftolozano/tazobactam contro E. coli sia stata caratterizzata in vitro in studi precedenti, non è stata finora condotta un’analisi sistematica dell’efficacia della combinazione contro ceppi produttori di diverse β-lattamasi. Questo studio ha lo scopo di caratterizzare gli effetti battericidi di ceftolozano e tazobactam da soli e in combinazione, contro differenti ceppi di E. coli produttori di β-lattamasi.

METODI

Per caratterizzare l’attività battericida della combinazione, sono stati condotti studi di “time-kill” (attività antibatterica in funzione del tempo) contro 4 ceppi di E. coli, diversi nel tipo di β-lattamasi espressa:

  • 2805 (wild type, no β-lattamasi)
  • 2890 (AmpC β-lattamasi)
  • 2842 (CMY-10 β-lattamasi)
  • 2807 (CTX-M-15 β-lattamasi)

Gli esperimenti di time-kill sono stati condotti per ceftolozano e tazobactam da soli e in combinazione, esponendo i 4 ceppi di E. coli a diverse concentrazioni di ceftolozano (0, 1, 4, 16, 64 e 256 mg/l) e tazobactam (0, 1, 4, 16 e 64 mg/l), come monoterapia e in combinazione, per un periodo di 48 ore, utilizzando inocula batterici di 106 e 108 CFU/ml.
Per le analisi farmacodinamiche, l’effetto battericida degli agenti singoli e in combinazione è stato quantificato come il tasso logaritmico di modifica nella densità batterica (CFU/ml) a 48 ore verso il tempo basale pre-esposizione antibiotica a 0 ore, assumendo che la maggior parte dell’attività battericida della combinazione ceftolozano/tazobactam fosse da attribuire a ceftolozano.

RISULTATI

La MIC (concentrazione minima inibente) per ceftolozano di ogni ceppo con e senza tazobactam è illustrata nella Tabella.

TABELLA. Produzione di β-lattamasi e MIC di ogni ceppo per ceftolozano in assenza e presenza di tazobactam

β-lattamasiMIC di ceftolozane con diverse concentrazioni di tazobactam (mg/l)
  CeppoTipoClasse Ambler0141664
  2805Nessuna 0,25    
  2890AmpCC4410,50,5
  2842CMY-10C84410,5
  2807CTX-M-15A>128>128821

Negli esperimenti di time-kill per i 4 ceppi di E. coli dopo esposizione a ceftolozano da solo e in combinazione con tazobactam, mentre ceftolozano/tazobactam raggiungeva un’attività battericida contro tutti e 4 i ceppi, le concentrazioni di ceftolozano e tazobactam richieste per una riduzione >3 log differivano fra i due inocula di partenza e i 4 ceppi.
A entrambi i dosaggi di inoculum, le analisi di PK/PD di ceftolozano hanno rivelato concentrazioni effettive mediane (EC50) significativamente più alte alle concentrazioni di tazobactam <4 mg/l rispetto alle concentrazioni >6 mg/l (p <0,01). Inoltre, le EC50 a 108 CFU/ml erano da 2,81 a 66,5 volte più elevate che le EC50 a 106 CFU/ml (mediana: aumento di 10,7 volte; p = 0,002).

DISCUSSIONE

È accertato che strategie di dosaggio appropriate degli agenti antimicrobici necessitano di una solida conoscenza dei principi di PK/PD, per comprendere la relazione fra il profilo concentrazione/tempo e l’attività antimicrobica, permettendo così il disegno di regimi che massimizzino l’eradicazione batterica e riducano al minimo lo sviluppo di resistenza.

In questo studio, l’attività in vitro di diverse concentrazioni di ceftolozano e tazobactam, da soli e in combinazione, è stata testata in maniera dinamica su un periodo di 48 ore contro 4 ceppi di E. coli esprimenti diverse β-lattamasi. I dati di attività battericida dimostrano che l’attività di ceftolozano veniva aumentata dall’aggiunta di tazobactam in modo concentrazione-dipendente, contro tutti i ceppi produttori di β-lattamasi a entrambi i dosaggi di inoculum, indipendentemente dall’espressione di β-lattamasi. La potenza di ceftolozano (indicata dai valori di EC50) aumentava in presenza di concentrazioni crescenti di tazobactam. In particolare, un aumento mediano di 10 volte della EC50 è stato osservato al dosaggio di inoculum di 108 CFU/ml rispetto ai valori di EC50 a 106 CFU/ml. Sebbene le implicazioni cliniche di queste osservazioni debbano ancora essere comprese, si potrebbe prendere in considerazione l’ipotesi di somministrare dosaggi elevati di ceftolozano nel trattamento di infezioni con alta carica batterica.

In conclusione, questo studio ha descritto sistematicamente la correlazione concentrazione/effetto di ceftolozano e tazobactam da soli e in combinazione, rivelando la capacità di ceftolozano/tazobactam di raggiungere una potente attività battericida contro i ceppi di E. coli produttori di differenti tipi di β-lattamasi. Ulteriori studi di valutazione del regime di combinazione contro altri patogeni contenenti β-lattamasi sono necessari per capire completamente l’area di attività di ceftolozano/tazobactam all’interno degli altri agenti β-lattamici.

 

COMMENTO FINALE

A cura di Francesco Cristini
Dirigente medico, Clinica di Malattie infettive, Ospedale Sant’Orsola, Bologna

Si tratta di un lavoro in vitro, molto tecnico, probabilmente ostico nella lettura per un clinico, ma i cui risultati finali confermano quanto già noto riguardo alla bontà del farmaco studiato, LOZ/TAZ (ceftolozano/tazobactam), in termini di spettro antimicrobico verso i bacilli Gram-negativi.

LOZ/TAZ è principalmente considerato un moderno e innovativo farmaco attivo verso le Enterobacteriaceae e verso Pseudomonas aeruginosa. La spiccata attività verso P. aeruginosa è dovuta alla maggiore stabilità della nuova cefalosporina nei confronti di diversi meccanismi di resistenza verso le cefalosporine tipici di questo patogeno.

Le Enterobacteriaceae presentano diversi meccanismi di resistenza ai β-lattamici, tali meccanismi sono basati sulla produzione di enzimi idrolizzanti tali farmaci, detti β-lattamasi, e rappresentano pattern di resistenza classicamente trasmissibili via plasmidi.

Tra le numerosissime β-lattamasi classificate, quelle a spettro esteso (ESBL) sono in gradi di inattivare le cefalosporine, e quindi anche ceftolozano.

Per tale motivo nella preparazione commerciale definitiva ceftolozano è associato a un vecchio inibitore delle β-lattamasi, tazobactam, che conferisce al farmaco un profilo di efficacia estremamente interessante, esteso appunto anche verso le Enterobacteriaceae che producono ESBL.

Gli autori hanno studiato 4 ceppi di E. coli, uno non produttore di β-lattamasi, un ceppo produttore di AmpC, uno produttore di cmy10 e, infine, uno produttore di Ctx-M-15.

I 4 diversi ceppi studiati avevano MIC crescenti verso ceftolozano, da piena sensibilità (il primo ceppo non produttore di β-lattamasi) ad elevata resistenza (l’ultimo ceppo testato, produttore di Ctx-M).

L’obiettivo dello studio era studiare l’effetto battericida (time-kill) di ceftolozano, tazobactam e la combinazione delle due molecole, contro i diversi ceppi di E. coli utilizzati.

I ceppi sono stati testati a concentrazioni crescenti di ceftolozano e di tazobactam e con due inoculi batterici diversi, 106 e 108 CFU/ml.

Alla fine di un dettagliato resoconto dell’attività battericida sui diversi ceppi di E. coli, a concentrazioni diverse di farmaci (ceftolozano, tazobactam e la combinazione dei due farmaci), gli autori concludono che concentrazioni di ceftolozano di 64 mg/l e di tazobactam pari a 16 mg/l esercitano attività battericida a 48 ore per entrambi gli inoculi iniziali. Tali concentrazioni riflettono le Cmax dei farmaci effettivamente misurate negli studi su LOZ/TAZ nei volontari sani, riceventi le posologie standard del farmaco utilizzate negli studi registrativi di fase III sulle infezioni urinarie complicate e sulle infezione intraddominali complicate, ossia 1,0 g/0,5 g ogni 8 ore [1].

Lo studio è stato condotto nei confronti di diversi ceppi di un patogeno, E. coli, ma sarà in futuro da valutare se i risultati verranno confermati testando LOZ/TAZ anche verso altri patogeni.

Gli autori sottolineano in conclusione come i risultati dello studio, ottenuti con concentrazioni statiche di farmaco, siano difficili da calare in ultima analisi nel setting clinico, sebbene in ogni caso si tratti di risultati molto positivi.

Tale aspetto è di grande interesse e attualità dal punto di vista clinico, in considerazione dell’ampia mole di lavori in letteratura che ha indagato gli aspetti PK/PD degli antibiotici idrosolubili nel paziente critico, e di come la condizione di criticità per infezione, ossia una condizione clinica di sepsi grave o shock/settico, infici notevolmente l’esposizione plasmatica e tissutale agli antibiotici β-lattamici. È ormai acclarato come nelle prime fasi dello shock settico, quando il paziente non raramente è in una condizione di iperfiltrazione glomerulare e il terzo spazio è molto aumentato a causa del leak capillare, posologie standard di β-lattamici possano non raggiungere il target farmacodinamico desiderato (T > MIC) in relazione alla MIC del patogeno isolato o sospettato. È sulla base di tali evidenze cliniche che da anni la terapia antibiotica tailored sul paziente critico, in termini di ottimizzazione PK/PD, ha ricevuto molta attenzione da parte degli studiosi di medicina critica in ambito infettivologico. Su tutti, si considerino i risultati di una recentissima metanalisi [2] sull’infusione continua dei β-lattamici nella sepsi grave, in cui tale modalità di somministrazione ha dimostrato di avere un impatto anche sull’outcome. Tale lavoro potrebbe chiudere definitivamente le diatribe e le perplessità sull’utilità dell’ottimizzazione PK/PD nella somministrazione degli antibiotici, almeno in ambito di sepsi grave e terapia con β-lattamici.

LOZ/TAZ è farmaco molto giovane, ancora del tutto da conoscere nella pratica clinica. Ovviamente tale questione clinica inerente la terapia tailored e innovative modalità di somministrazione dei β-lattamici nelle infezioni gravi è lontana dall’essere applicabile a un farmaco moderno come questo, in cui le posologie del farmaco sono granitiche e legate alle indicazioni della scheda tecnica. Non sorprende però che uno studio di fase III che riguarda LOZ/TAZ, per una patologia molto grave come la polmonite da ventilatore, sia in corso con posologia doppia del farmaco (2,0 g/1,0 g), a testimoniare il fatto che posologie elevate di β-lattamici nelle infezioni gravi o in siti più difficili, come il parenchima polmonare, sono una delle soluzioni per superare questioni PK/PD critiche [3].

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Chandorkar G, Xiao A, Mouksassi MS, et al. Population pharmacokinetics of ceftolozane/tazobactam in healthy volunteers, subjects with varying degrees of renal function and patients with bacterial infections. J Clin Pharmacol 2015;55(2):230-9.
  2. Roberts JA, Abdul-Aziz MH, Davis JS, et al. Continuous versus intermittent -lactam Infusion in severe sepsis. A meta-analysis of individual patient data from randomized trials. Am J Respir Crit Care Med 2016;194(6):681-91.
  3. Xiao AJ, Miller BW, Huntington JA, Nicolau DP. Ceftolozane/tazobactam pharmacokinetic/pharmacodynamics – derived dose justification for phase 3 studies in patients with nosocomial pneumonia. J Clin Pharmacol 2016;56(1):56-66.
 

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