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BURDETTE SD, TROTMAN R

Tedizolid: the first once-daily oxazolidinone class antibiotic

Clin Infect Dis 2015;61:1315-21

INTRODUZIONE

Tedizolid fosfato (precedentemente noto come torezolid) è il secondo antibiotico appartenente alla classe degli oxazolidinoni dopo il capostipite linezolid e il primo con un dosaggio che consente una sola somministrazione giornaliera. Presenta attività verso una vasta gamma di patogeni Gram-positivi, incluso lo Staphylococcus aureus meticillino-resistente ed è indicato per il trattamento delle infezioni batteriche acute della cute e annessi cutanei (ABSSSI).

Questa review riassume le caratteristiche chimiche, il meccanismo d’azione, l’attività antimicrobica, la farmacocinetica e la farmacodinamica, l’esperienza clinica e gli eventi avversi di tedizolid, oltre ad analizzare il ruolo di questo agente nell’armamentario terapeutico anti-infettivo.

CARATTERISTICHE CHIMICHE

Tedizolid fosfato è un profarmaco che viene rapidamente convertito dalle fosfatasi endogene nel principio microbiologicamente attivo tedizolid. Sebbene condivida molte caratteristiche ematiche strutturali con linezolid, tedizolid si distingue per una maggiore biodisponibilità e per una maggiore potenza d’azione rispetto all'altro oxazolidinone, caratteristica che permette l’utilizzo di dosaggi giornalieri inferiori. Tedizolid, inoltre, presenta attività clinica verso alcuni patogeni linezolid-resistenti.

MECCANISMO D’AZIONE

Tedizolid possiede attività batteriostatica contro i patogeni Gram-positivi attraverso il legame con la subunità 50S ribosomiale e quindi l’inibizione delle prime fasi della sintesi proteica batterica. Tuttavia, alcuni modelli animali suggeriscono un’attività battericida in vivo.

FARMACOCINETICA

La biodisponibilità orale di tedizolid è >90%, senza necessità di aggiustamenti del dosaggio nello switch dalla somministrazione endovenosa a quella orale. L’emivita è di circa 12 ore, le concentrazioni plasmatiche di picco vengono raggiunte dopo circa 3 ore dalla somministrazione orale e lo stato di equilibrio in circa 3 giorni. Tedizolid fosfato per via orale può essere somministrato con o senza cibo.

Sebbene tedizolid sia un inibitore reversibile della MAO in vitro, studi preclinici suggeriscono un minor potenziale per interazioni farmacologiche con agenti serotoninergici e adrenergici rispetto a linezolid.

Tedizolid si accumula nel sangue periferico e nei macrofagi alveolari, caratteristica quest’ultima che potrebbe risultare favorevole nel trattamento delle infezioni polmonari di acquisizione nosocomiale.

ATTIVITÀ ANTIMICROBICA

Tedizolid presenta attività clinica verso una vasta gamma di agenti Gram-positivi, inclusi molti patogeni che presentano fenotipo di resistenza. È indicato per il trattamento delle ABSSSI causate da S. aureus (inclusi i ceppi meticillino-resistenti), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus ed Enterococcus faecalis. Inoltre ha attività in vitro verso altri organismi Gram-positivi che tipicamente causano ABSSSI (stafilococchi coagulasi-negativi, streptococchi meno frequenti, Corynebacterium jeikeium ed Enterococcus faecium) e verso alcuni micobatteri atipici e patogeni anaerobi.

Sulla base dei valori di MIC, tedizolid risulta da 4 a 16 volte più potente in vitro di linezolid contro molti patogeni clinicamente rilevanti. Dal punto di vista clinico, ciò significa che l’attività antimicrobica può essere ottenuta con una minore esposizione totale al farmaco e potenzialmente minore tossicità cumulativa.

Tedizolid sembra mantenere attività in vitro contro alcuni ceppi di S. aureus, stafilococchi coagulasi-negativi ed enterococchi resistenti a linezolid, specie se portatori del gene di resistenza cfr.

ESPERIENZA CLINICA

Nel trattamento delle ABSSSI, tedizolid è stato testato in studi di fase II e in due studi di fase III, lo studio ESTABLISH-1 e lo studio ESTABLISH-2. Entrambi gli studi erano trial clinici randomizzati in doppio cieco che hanno dimostrato la non-inferiorità rispetto a linezolid, con percentuali sovrapponibili di risposta clinica precoce a 48-72 ore nei due gruppi di trattamento (79,5% con tedizolid verso 79,4% con linezolid e 85% verso 83%, rispettivamente).

EVENTI AVVERSI

Negli studi di fase II, gli eventi avversi più comunemente osservati con tedizolid sono stati di tipo gastrointestinale (GI) e cefalea.

Negli studi ESTABLISH-1 e -2, l’incidenza di eventi avversi GI (nausea, vomito, diarrea, dispepsia) è risultata minore nel gruppo di trattamento tedizolid rispetto al gruppo con linezolid (16% verso 23%), probabilmente grazie alla mono-somministrazione giornaliera. Per quanto riguarda gli eventi avversi di tipo ematologico, l’incidenza di piastrinopenia sembra essere ridotta nei pazienti riceventi tedizolid rispetto a linezolid (1,3% verso 3,7%).

CONCLUSIONI: RUOLO TERAPEUTICO DI TEDIZOLID

Nella valutazione del potenziale ruolo di tedizolid nell’armamentario farmaceutico devono essere presi in considerazione alcuni vantaggi del farmaco:

  • l’apparente mancanza di interazioni con gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), per quanto tali dati sono ancora in attesa di conferma clinica;
  • la riduzione degli eventi avversi GI, anche nei pazienti con precedente intolleranza GI a linezolid;
  • la possibilità di rappresentare un’opzione terapeutica efficace in alcune infezioni da batteri Gram-positivi resistenti a linezolid.

Tuttavia, al contrario di linezolid, non vi sono ancora dati sull’utilizzo di tedizolid a lungo termine (oltre i 21 giorni di trattamento).

In conclusione, tedizolid offre ai clinici un’attività antibatterica contro i Gram-positivi con una mono-somministrazione giornaliera, disponibile in formulazione endovenosa o orale, con un’eccellente biodisponibilità. Sebbene il farmaco presenti molti degli stessi benefici di linezolid, caratteristiche uniche sono la mancanza di interazioni con gli SSRI, l’attività contro molti isolati di S. aureus resistenti a linezolid e un profilo di sicurezza apparentemente migliore, almeno nel trattamento a breve termine. Ulteriori studi per ampliare le nostre conoscenze su tedizolid in altre patologie, quali quelle polmonari, saranno critici nell’aiutare i clinici a determinare il ruolo di questo farmaco nell’armamentario antibiotico.

 

COMMENTO FINALE

A cura di Francesco G. De Rosa
Prof. Associato, Malattie Infettive, Vice-Direttore, Dipartimento di Scienze Mediche, Università di Torino, Ospedale Amedeo di Savoia, Corso Svizzera 164, 10149 Torino

Tedizolid rappresenta un’innovazione nell’ambito della terapia delle infezioni acute batteriche della cute e delle strutture cutanee, principale terreno di studio per quanto riguarda la commercializzazione di nuove molecole antibiotiche, specialmente ad azione diretta contro i batteri Gram-positivi. La disponibilità di nuovi antibiotici contro i batteri Gram-positivi, e contro Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA) in particolare, va inquadrata dal punto di vista epidemiologico, microbiologico, clinico e terapeutico.
S. aureus è il patogeno più frequentemente coinvolto nelle infezioni di cute e tessuti molli e MRSA è responsabile di circa il 20% dei casi in Europa [1]. I dati provenienti dallo European AntimicrobialResistance Surveillance Network (EARS-Net) mostrano che i tassi di MRSA sono inferiori al 5% nei Paesi scandinavi, Danimarca e Islanda e superiori al 25% in Italia, Grecia e Portogallo [2]. La comune attribuzione di MRSA al gruppo dei patogeni ospedalieri è stata peraltro messa in discussione e articolata prima dal contenitore epidemiologico health-care associato (HCA) e quindi dalla comparsa negli USA dei ceppi community acquired (CA-MRSA) con caratteristiche di virulenza e di antibiotico-resistenza: cassetta cromosomica IV e produzione di leucocidina di Panton-Valentine (PVL) [3]. La caratterizzazione microbiologica dei ceppi di MRSA ospedalieri va oggi anche nella direzione dei test molecolari che, laddove usati, consentono di esplorare la realtà fenotipica di MRSA, ad esempio mettendo in evidenza la possibile presenza di cassette cromosomiche IV anche in ambito ospedaliero in Italia, senza produrre leucocidine [4] (Tabella 1).

Tabella 1. Tipizzazione molecolare di ceppi di MRSA ospedalieri (spa typing) [4]

 

N.

Esotossine PVL

SCCmec
I
II
III
IV


11 (17,7%)
35 (56,4%)
0
16 (25,8%)


Neg
Neg
Neg
Neg

Spa typing
t242
t001
t008
t514
t223


31 (50%)
7 (11,3%)
8 (12,9%)
4 (6,4%)
2 (3,2%)

 

Altri: t025, t041, t622, t2688, t2731, t3178, t5713, t6731, t8334, t9553

10

 

Tedizolid è un oxazolidinone ed è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) e dalla European Medicines Agency (EMA) per la terapia delle infezioni acute batteriche della cute e della struttura cutanea. Tedizolid presenta vantaggi rispetto al progenitore linezolid, come la minore durata della terapia (6 giorni nello studio registrativo), il minor rischio di sviluppo di effetti avversi di tipo ematologico e l’assenza di interazioni farmacologiche significative con i farmaci serotoninergici, dal momento che non determina l’inibizione del sistema delle monoamino-ossidasi (MAO) [5,6]. Dal punto di vista cinetico, ha un’emivita più lunga del progenitore, consentendo la mono-somministrazione giornaliera [7]. Queste caratteristiche rendono tedizolid utilizzabile sia in prima linea sia come shift a terapia orale o anche in una logica di diminuzione degli effetti collaterali, meno frequenti.
Tedizolid ha attività potente in vitro contro i Gram-positivi. La superiore attività microbiologica di tedizolid rispetto a linezolid è stata messa in evidenza, in accordo ai breakpoint CLSI, contro 302 ceppi di MRSA, includendo ceppi VISA, hVISA, daptomicina non-sensibili (DNS), linezolid-resistenti (LR; analizzati per la presenza del gene cfr) e 220 ceppi di VRE [8]. I risultati hanno messo in evidenza una MIC90 di tedizolid per hVISA, VISA e DNS di 0,5 mg/l e il range di MIC nei confronti di ceppi LR-MRSA era di 0,063-1 mg/l. Anche nei confronti di ceppi LR con gene cfr si osservava una MIC di 0,125 e 0,25 mg/l (linezolid MIC 16 e 8 mg/l). Inoltre, la MIC90 di tedizolid nei confronti di VR E. faecalis ed E. faecium era di 0,25 e 1 mg/l, rispettivamente.
Dal punto di vista clinico, le linee guida dell’Infectious Diseases Society of America (IDSA) del 2014 suddividono le infezioni di cute e tessuti molli a seconda della gravità e in purulente o non purulente, con raccomandazioni diverse a seconda della necessità di incisione e drenaggio, di terapia orale o parenterale [9]. Tedizolid si pone quindi a diretto confronto con molecole ad attività su MSSA e streptococchi (come le beta-lattamine), ad attività su MSSA e MRSA e streptococchi (ceftarolina, linezolid, daptomicina, glicopeptidi e lipoglicopeptidi come la dalbavancina) con il plus della possibilità di shift da terapia endovenosa a terapia orale.
Tedizolid si colloca tra i nuovi antibiotici con caratteristiche utili alla gestione clinica quotidiana e contemporanea delle infezioni di cute e tessuti molli, sia in prima linea sia come semplificazione terapeutica o de-escalation in dimissione, o anche con una logica di durata inferiore della terapia rispetto a linezolid, in accordo ai molteplici stimoli farmacoeconomici oggi recepiti a livello ospedaliero.

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Moet GJ, Jones RN, Biedenbach DJ, et al. Contemporary causes of skin and soft tissue infections in North America, Latin America, and Europe: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (1998-2004). Diagn Microbiol Infect Dis 2007;57:7-13.
  2. European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). EARSS Annual Report 2013. Available at: http://ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/EARS-Net (ultimo accesso 15 febbraio 2016).
  3. Bassetti M, Nicco E, Mikulska M. Why is community-associated MRSA spreading across the world and how will it change clinical practice? Int J Antimicrob Agents 2009;34 Suppl 1:S15-9.
  4. Corcione S, Motta I, Fossati L, et al. Molecular epidemiology of methicillin-resistant S. aureus in the ICU setting. Intensive Care Med 2014;40(5):759-60.
  5. Lodise TP, Fang E, Minassian SL, Prokocimer PG. Platelet profile in patients with acute bacterial skin and skin structure infections receiving tedizolid or linezolid: findings from the Phase 3 ESTABLISH clinical trials. Antimicrob Agents Chemother 2014;58:7198-204.
  6. Shaw KJ, Barbachyn MR. The oxazolidinones: past, present, and future. Ann N Y Acad Sci 2011;1241:48-70.
  7. Flanagan S, Passarell J, Lu Q. Tedizolid population pharmacokinetics, exposure response, and target attainment. Antimicrob Agents Chemother 2014;58:6462-70.
  8. Barber KE, Smith JR, Raut A, Rybak MJ. Evaluation of tedizolid against Staphylococcus aureus and enterococci with reduced susceptibility to vancomycin, daptomycin or linezolid. J Antimicrob Chemother 2016;71(1):152-5.
  9. Stevens DL, Bisno AL, Chambers HF, et al.; Infectious Diseases Society of America. Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft tissue infections: 2014 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2014;59(2):e10-52.
 
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a cura della redazione di Editamed Srl
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