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ARMSTRONG ES, FARRELL DJ, PALCHAK M, ET AL.

In vitro activity of ceftolozane-tazobactam against anaerobic organisms identified during the ASPECT-cIAI Study

Antimicrob Agents Chemother 2015;60:666-8

SINTESI

Ceftolozano-tazobactam è un nuovo antibiotico con attività contro Pseudomonas aeruginosa e altri patogeni Gram-negativi, inclusi molti Enterobatteri produttori di β-lattamasi a spettro esteso, approvato negli Stati Uniti per il trattamento delle infezioni intra-addominali complicate (cIAI) in associazione con metronidazolo. Nello studio di fase III ASPECT-cIAI, ceftolozano-tazobactam più metronidazolo ha dimostrato la propria non-inferiorità rispetto a meropenem per la cura clinica nella popolazione intent-to-treat (ITT) (806 pazienti, di cui 389 pazienti trattati con ceftolozano-tazobactam). Di questa popolazione, 137 pazienti (35,2%) avevano almeno un patogeno anaerobio Gram-negativo identificato al basale e tutti tranne 3 avevano infezioni polimicrobiche che includevano almeno un organismo aerobio.

Questa analisi presenta l’attività in vitro di ceftolozano-tazobactam contro i patogeni anaerobi identificati nel corso dello studio ASPECT-cIAI.

CARATTERISTICHE CHIMICHE

Tedizolid fosfato è un profarmaco che viene rapidamente convertito dalle fosfatasi endogene nel principio microbiologicamente attivo tedizolid. Sebbene condivida molte caratteristiche ematiche strutturali con linezolid, tedizolid si distingue per una maggiore biodisponibilità e per una maggiore potenza d’azione rispetto all'altro oxazolidinone, caratteristica che permette l’utilizzo di dosaggi giornalieri inferiori. Tedizolid, inoltre, presenta attività clinica verso alcuni patogeni linezolid-resistenti.

MECCANISMO D’AZIONE

Tedizolid possiede attività batteriostatica contro i patogeni Gram-positivi attraverso il legame con la subunità 50S ribosomiale e quindi l’inibizione delle prime fasi della sintesi proteica batterica. Tuttavia, alcuni modelli animali suggeriscono un’attività battericida in vivo.

METODI/h4>

Nel corso dello studio ASPECT-cIAI:

  • i laboratori locali nelle sedi dello studio clinico erano responsabili dell’identificazione iniziale di tutti i patogeni;
  • tutti i patogeni dovevano poi essere inviati al laboratorio centrale per la conferma dell’identificazione e i test di suscettibilità;
  • i ceppi di batteri anaerobi venivano spediti congelati in brodo di soia triptico con glicerolo al 15%;
  • i valori di MIC (minima concentrazione inibente) degli isolati sono stati valutati in condizioni di anaerobiosi.

RISULTATI

Questi i dati di attività in vitro di ceftolozano-tazobactam verso gli isolati anaerobici nello studio ASPECT-cIAI:

  • anaerobi Gram-negativi: l’attività in vitro era variabile contro gli isolati del gruppo Bacteroides fragilis. La MIC90 contro Bacteroides thetaiotaomicron e Bacteroides vulgatus era pari a 64 µg/ml, mentre Bacteroides fragilis e Bacteroides stercoris mostravano una MIC90 per ceftolozano-tazobactam di 2 µg/ml;
  • altri anaerobi Gram-negativi identificati nello studio erano Fusobacterium spp., Parabacteroides distasonis e Prevotella spp. Ceftolozano-tazobactam era attivo contro Prevotella spp., con una MIC90 di 0,06 µg/ml nei confronti dei 10 isolati ottenuti;
  • ceftolozano-tazobactam era anche attivo in vitro contro le prevalenti specie di anaerobi Gram-positivi identificati, con una MIC90 di 0,5 µg/ml nei confronti dei 45 isolati di Clostridium perfringens. L’attività era variabile nei confronti degli altri organismi anaerobi Gram-positivi, ognuno con meno di 9 isolati disponibili dal trial clinico.

DISCUSSIONE

Fra gli isolati appartenenti al gruppo Bacteroides fragilis, i valori di MIC90 di ceftolozano-tazobactam si trovavano entro il range di una diluizione rispetto a quelli pubblicati in uno studio precedente (Snydman DR, et al. Antimicrob Agents Chemother 2014;58:1218-23). Tuttavia, i valori di MIC50 erano generalmente minori nello studio di sorveglianza rispetto a quelli osservati negli isolati dello studio ASPECT-cIAI. I livelli di attività di ceftolozano-tazobactam contro gli anaerobi Gram-negativi non-B. fragilis erano generalmente simili fra i due studi. L’attività di metronidazolo e meropenem non erano dissimili rispetto allo studio di sorveglianza.
Questi risultati in vitro supportano i dati clinici dello studio di fase III ASPECT-cIAI, dimostrando l’utilità di ceftolozano-tazobactam in combinazione con metronidazolo per il trattamento di pazienti con cIAI.

 

COMMENTO FINALE

A cura di Francesco Cristini
Dirigente medico, Clinica di Malattie infettive, Ospedale Sant’Orsola, Bologna

L’articolo approfondisce i dati di chemiosensibilità di ceftolozano-tazobactam (LOZ/TAZ) dei patogeni anaerobi isolati nell’ambito dello studio ASPECT-cIAI, randomizzato di fase III di non-inferiorità che aveva l’obiettivo di valutare l’efficacia del farmaco nelle infezioni addominali complicate. I due bracci dello studio erano LOZ/TAZ in associazione a metronidazolo verso meropenem. Dai risultati di questo studio è derivata l’indicazione terapeutica ufficiale per LOZ/TAZ nella terapia delle infezioni addominali complicate.

L’interesse dello studio deriva dal fatto che le cefalosporine, soprattutto quelle di terza generazione, ossia le più utilizzate in ambito di terapia, non sono farmaci attivi nei confronti dei patogeni del genere Bacteroides, gli anaerobi più rappresentati nelle infezioni addominali complicate.

Quando tali farmaci sono utilizzati empiricamente nelle infezioni a eziologia polimicrobica, come sono classicamente le infezioni addominali complicate, è infatti sempre indicata l’associazione con metronidazolo.

Lo studio di Armstrong et al. riporta i dati di chemiosensibilità della nuova cefalosporina protetta, LOZ/TAZ, e registrano dei valori di MIC molto bassi in alcune specie di Bacteroides, soprattutto Bacteroides fragilis, l’anaerobio Gram-negativo più rappresentato; tali valori potrebbero, se opportunamente indagati, mostrare una rilevanza clinica.

Gli autori dello studio comparano i dati di chemiosensibilità di LOZ/TAZ con quelli di meropenem e di metronidazolo, farmaci di riferimento nella cura di infezioni da anaerobi, in cui come atteso dimostrano un’efficacia pressoché completa verso tutti i ceppi testati. Metronidazolo e i carbapenemici sono infatti i farmaci più “robusti” nella terapia delle infezioni da anaerobi.

Gli autori concludono che i dati dello studio supportano la bontà in termini di efficacia del regime terapeutico di combinazione LOZ/TAZ + metronidazolo nella terapia delle infezioni addominali complicate, in cui metronidazolo rimane il cardine terapeutico verso gli anaerobi di origine intestinale, quando si utilizzino regimi terapeutici non comprendenti penicilline protette o carbapenemici.

I dati dell’attività in vitro di LOZ/TAZ contro patogeni anaerobi sono molto interessanti e innovativi rispetto a quelli delle cefalosporine classiche, ma lo spettro antianaerobio nelle infezioni addominali deve indubbiamente essere completato dall’associazione di metronidazolo.

 
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a cura della redazione di Editamed Srl
AINF-1213833-0000-ZER-W-01/2019
Deposito AIFA 18/05/2017 - Data rilascio 28/05/2017
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