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DIETCH ZC, SHAH PM, SAWYER RG

Advances in intra-abdominal sepsis: what is new?

Curr Infect Dis Rep 2015;17:497

SINTESI

Le infezioni intra-addominali complicate (cIAI) hanno rappresentato per anni un problema per medici e pazienti, a causa delle difficoltà esistenti nella gestione di queste patologie, gravate da significative morbilità e mortalità. Inoltre, l’aumento del tasso di microrganismi resistenti causa un carico addizionale sui sistemi sanitari, portando a una continua ricerca di modalità di trattamento e algoritmi di gestione in grado di ridurre la morbilità e la mortalità di queste infezioni.
Le cIAI inducono un’infezione della cavità peritoneale, che può portare a ileo paralitico, distensione addominale e vomito, con una possibile evoluzione in peritonite franca e in shock settico. Il trattamento di queste infezioni comprende una terapia rianimatoria appropriata, la somministrazione di antibiotici e il controllo della fonte (source control).
Questa review rivede la letteratura sulle recenti novità nella gestione delle sepsi intra-addominali, in particolare riguardo la terapia antibiotica, la durata del trattamento antimicrobico e la tempistica delle procedure di source control.

 

Novità nella terapia antimicrobica per le infezioni intra-addominali
Nei pazienti con cIAI, una terapia antibiotica empirica, con attività contro bacilli Gram-positivi, Gram-negativi aerobi ed anaerobi per coprire tutti i potenziali patogeni enterici, è parte integrante del trattamento. Agenti antimicrobici ad ampio spettro, da soli o in combinazione (quali imipenem-cilastatina, meropenem, doripenem, piperacillina-tazobactam, o metronidazolo combinato con cefepime, ceftazidim, ciprofloxacina o levofloxacina), vengono generalmente raccomandati per una durata di trattamento di 4-7 giorni, con un tempestivo passaggio a una terapia mirata in presenza di colture positive.
La crescente presenza di antibiotico-resistenza fra i microrganismi responsabili di cIAI ha diretto lo sviluppo di nuove terapie antibiotiche. I batteri Gram-negativi, infatti, sono altamente adattativi e divengono facilmente resistenti attraverso la produzione di β-lattamasi a spettro esteso (ESBL), mentre i primi enterobatteri positivi per la carbapenemasi, una β -lattamasi in grado di idrolizzare i carbapenemi, sono stati isolati negli anni ’80. È quindi necessaria l’introduzione di nuovi agenti antimicrobici, in particolare per i pazienti ad alto rischio di infezioni da batteri multi-resistenti, quali quelle provocate da P. aeruginosa o enterobatteri ESBL-produttori.
In quest’ambito, la prima novità per il trattamento delle infezioni intra-addominali emersa da molti anni a questa parte è l’introduzione di ceftolozano/tazobactam, un nuovo agente antimicrobico composto da una cefalosporina (ceftolozano) in associazione con un inibitore delle β-lattamasi (tazobactam) con attività contro gli enterobatteri ESBL-produttori, P. aeruginosa resistente e alcune specie di streptococchi (ma ancora suscettibile alle carbapenemasi).
Ceftolozano/tazobactam viene somministrato per via endovenosa al dosaggio di 1500 mg ogni 8 ore. Studi di fase I e II ne hanno dimostrato la tollerabilità e l’efficacia nei pazienti con cIAI, mentre lo studio randomizzato di fase III ASPECT-cIAI (Assessment of the Safety Profile and Efficacy of Ceftolozane/Tazobactam in Complicated Intra-abdominal Infections) ha dimostrato la non-inferiorità di ceftolozano/tazobactam più metronidazolo rispetto a meropenem nel trattamento dei pazienti con cIAI. Ceftolozano/tazobactam più metronidazolo può quindi rappresentare un’efficace alternativa terapeutica nei pazienti con cIAI ad alto rischio, in particolare quelli con infezioni da enterobatteri resistenti o da P. aeruginosa.

 

Novità nella comprensione della durata ottimale della terapia antimicrobica per le infezioni intra-addominali
La durata della terapia antibiotica per le cIAI non è stata definita in maniera ottimale, in assenza di solide evidenze cliniche. Sebbene le linee guida (SIS, IDSA) raccomandino un trattamento della durata compresa fra 4 e 7 giorni, nella pratica clinica molti pazienti ricevono cicli di terapia antibiotica di 10-14 giorni, sulla base dell’opinione che il trattamento debba essere continuato fino a risoluzione dei parametri clinici e di laboratorio. Questo atteggiamento, se dimostrato non necessario, apre la strada alla diffusione di microrganismi resistenti, facilitato dall’uso improprio e non necessario della terapia antimicrobica.
Due studi pubblicati recentemente hanno fornito nuove indicazioni su questo argomento:

  • lo studio STOP-IT (Study to Optimize Peritoneal Infection Therapy) ha randomizzato pazienti con cIAI e un appropriato source control a ricevere un trattamento antimicrobico per 4 giorni in totale oppure fino a 2 giorni dopo la normalizzazione dei parametri clinici e di laboratorio (febbre, globuli bianchi, alimentazione orale). Lo studio ha dimostrato che l’outcome del trattamento era sovrapponibile nei due gruppi, suggerendo che 4 giorni di terapia antibiotica nei pazienti con cIAI e source control appropriato sono sufficienti e dovrebbero divenire il nuovo standard di trattamento;
  • uno studio retrospettivo spagnolo su 121 pazienti con cIAI sottoposti a intervento chirurgico per il source control ha confrontato l’uso dei livelli di procalcitonina (<0,5 ng/ml) per determinare la fine del trattamento rispetto al non uso. La durata media della terapia antibiotica nel gruppo procalcitonina è risultata ridotta del 50% rispetto al gruppo che ha utilizzato solo i parametri tradizionali (5,1 vs 10,2 giorni, rispettivamente), dimostrando che il trattamento antibiotico guidato dalla procalcitonina permette di ridurre l’uso e la durata degli antibiotici nei pazienti con sepsi.

 

Novità nel source control per le infezioni intra-addominali
Le misure di source control (definite come “tutte le misure fisiche intraprese per eliminare la fonte dell’infezione, controllare la contaminazione in corso e restaurare l’anatomia e la funzionalità fisiologiche”), comprendenti di solito gli interventi di drenaggio, debridement, rimozione di devices invasivi e decompressione dell’addome, rimangono l’unica terapia definitiva per i pazienti con IAI focalizzate. Le linee guida per il trattamento delle IAI raccomandano quindi l’esecuzione tempestiva di interventi di source control.
Ciononostante, nei pazienti settici emodinamicamente instabili, il dilemma clinico spesso si pone fra l’esecuzione immediata di procedure chirurgiche tese a ottenere un definitivo source control e la preliminare stabilizzazione del paziente (utilizzando ad esempio cosiddetta early goal-directed therapy [EGTD], comprendente la somministrazione di fluidoterapia, antibiotici ed agenti vasopressori).
Uno studio prospettico osservazionale giapponese suggerisce ora che, nei pazienti con IAI e instabilità emodinamica, l’importanza del source control può superare gli sforzi per ottenere la stabilità emodinamica. In una popolazione di 154 pazienti con perforazione gastrointestinale e shock settico, sottoposti a EGTD e a intervento chirurgico di source control appena possibile, indipendentemente dallo stato emodinamico del paziente e degli sforzi rianimativi in corso, la mortalità è risultata aumentare direttamente con l’aumento del tempo all’intervento, con una sopravvivenza pari al 98% nei casi operati entro 2 ore e del 55% nei pazienti operati fra le 4 e le 6 ore dal ricovero. Questi risultati appaiono fornire una forte evidenza a favore dell’intervento rapido di source control nei pazienti gravi con IAI.

CONCLUSIONI

Le cIAI sono associate a morbilità e mortalità significative e richiedono una diagnosi e un trattamento tempestivo. Diversi progressi sono stati ottenuti negli ultimi anni nella gestione di queste infezioni, analizzati in questo articolo. Un nuovo antibiotico, ceftolozano/tazobactam, si è dimostrato efficace verso gli enterobatteri ESBL-produttori e P. aeruginosa antibiotico-resistente, due tipi di patogeni predominanti fra quelli responsabili delle infezioni intra-addominali. Lo studio STOP-IT ha dimostrato che l’outcome clinico del paziente non viene migliorato da trattamenti antibiotici di durata superiore ai 4 giorni, anche in assenza della risoluzione dei sintomi clinici. Infine, uno studio giapponese ha dimostrato un significativo aumento dei tassi di sopravvivenza nei pazienti sottoposti a interventi di source control precoci, entro le 2 ore. Questi progressi nella gestione clinica possono aiutare a migliorare la prognosi dei pazienti con cIAI e dovrebbero essere tenuti in considerazione nella scelta delle strategie terapeutiche.

 

COMMENTO FINALE

A cura di Francesco Cristini
Dirigente medico, Clinica di Malattie infettive, Ospedale Sant’Orsola, Bologna

Gli autori pubblicano una revisione della letteratura in tema di infezioni profonde addominali, in termini di scelta della terapia farmacologica e delle novità disponibili, di durata del trattamento e dell’approccio chirurgico all’infezione, ossia il source control.

È posta enfasi sulle forme severe di infezione, ossia le infezioni associate a sepsi grave e shock settico, in cui la scelta della terapia farmacologica e il timing del source control sono cruciali per la prognosi dei pazienti.

In merito al primo punto, la scelta dei farmaci, è stata approfondita la descrizione di un nuovo farmaco, ceftolozano/tazobactam, nuova cefalosporina protetta che ha dimostrato una spiccata attività antibatterica nelle infezioni sostenute da Enterobacteriaceae che producono ESBL e da Pseudomonas aeruginosa multiresistente ed estensivamente resistente (MDR e XDR) [1]. Tale nuova opzione terapeutica rappresenta un presidio farmacologico molto prezioso in questa categoria di infezioni per una serie di motivi:

  • il farmaco è stato studiato nelle infezioni addominali complicate ed ha pertanto ottenuto la licenza per questo utilizzo;
  • lo spettro antibatterico è massimale verso i bacilli Gram-negativi, che rappresentano i patogeni prevalenti in queste infezioni;
  • i moderni profili di antibiotico-resistenza delle Enterobacteriaceae, in cui il fenotipo ESBL ha raggiunto livelli critici anche in Italia, e il non raro riscontro di infezioni da Pseudomonas aeruginosa MDR/XDR nelle peritoniti terziarie;
  • la possibilità di adottare regimi terapeutici carbapenem-sparing e riservare i carbapenemici per setting clinici critici, ad esempio quelli ad alta incidenza di infezione da Enterobacteriaceae con ridotta sensibilità ai carbapenemici, in cui questi farmaci ancora vengono adottati ad alto dosaggio in complessi regimi terapeutici di combinazione.

Ovviamente gli autori sottolineano l’importanza della semplificazione terapeutica verso regimi di terapia mirata una volta identificati gli agenti eziologici. Tale aspetto, regola fondamentale e basilare della gestione di tutte le patologie da infezione, riveste un’importanza ancora più cruciale quando i nuovi farmaci, tra i quali anche ceftolozano/tazobactam, vengono adottati in terapia empirica, trattandosi di risorse particolarmente preziose, il cui utilizzo va attentamente ponderato per salvaguardarne l’efficacia a lungo termine.

Il secondo aspetto approfondito nella review è la durata della terapia antibiotica. Si tratta di un aspetto di importanza analoga alla scelta della molecola, nell’ottica di risparmio delle risorse, in cui gli autori riportano le indicazioni provenienti dalle linee guida e i risultati di studi che hanno indagato tale aspetto.

Due lavori citati nella review, uno prospettico comparativo e uno retrospettivo, hanno valutato l’efficacia di regimi terapeutici di breve durata verso regimi di durata basata su giudizio clinico nelle infezioni addominali complicate sottoposte ad adeguato source control.

Il lavoro prospettico comparativo STOP-IT, pubblicato nel 2015 su New England Journal of Medicine, ha evidenziato come una durata fissa di terapia di 4 giorni nel braccio sperimentale sia risultata di pari efficacia in termini di recidive, infezioni della ferita chirurgica e morte, rispetto a una durata di terapia basata sulla risoluzione di parametri clinici e bioumorali di infezione nel braccio di controllo, la cui durata è risultata essere doppia.

Il lavoro retrospettivo spagnolo ha invece comparato l’efficacia di una terapia guidata dal valore di procalcitonina (PCT) rispetto a una durata di trattamento senza utilizzo della PCT. Nel gruppo PCT-driven la terapia antibiotica veniva sospesa al raggiungimento di un valore di 0,5 ng/ml e la durata della terapia è risultata essere la metà rispetto al gruppo gestito senza l’utilizzo del marker (5,1 vs 10,2 giorni). Nessuna differenza di outcome è stata evidenziata nei due gruppi.

È importante considerare che i risultati degli studi citati in merito alla durata della terapia antibiotica si riferiscono a pazienti trattati con adeguato source control, chirurgico o mediante drenaggio, a intendere un intervento di tipo risolutivo. Purtroppo tale risultato, nella real life, non è assicurato, soprattutto in pazienti chirurgici complessi, plurioperati o con infezioni addominali molto gravi e diffuse, in cui è spesso impossibile garantire un source control adeguato con un singolo intervento. Le raccomandazioni abbastanza diffuse negli studi registrativi degli antibiotici di prolungare la terapia a due settimane nei pazienti senza adeguato source control risultano troppo generiche e semplicistiche quando calate nella realtà clinica. Non raramente ci si trova di fronte a pazienti in cui il source control è molto difficile da ottenere, e questi sono casi in cui la durata della terapia è impossibile da stabilire a priori, e la decisione è quasi sempre da prendere caso per caso.

Il timing del source control è l’ultimo aspetto affrontato dagli autori: intervenire immediatamente o prima stabilizzare farmacologicamente il paziente con shock settico con terapia antibiotica e terapia di supporto? Non vi sono studi comparativi in tal senso, ma nelle infezioni addominali complicate tutte le evidenze disponibili sino ad ora supportano la necessità di un source control immediato al momento della diagnosi, indipendentemente dal livello di instabilità clinica, e anche poche ore di ritardo sono associate a una altissima probabilità di outcome infausto [2].

In definitiva, in un’ottica di gestione multidisciplinare delle infezioni addominali complicate, anche il clinico medico o l’infettivologo esperto in tema di antibiotico-terapia non può prescindere dal necessario confronto con il chirurgo, che in ambito di infezioni addominali complicate ben conosce la necessità di un source control precoce, e deve intervenire in senso propositivo nei casi di particolare complessità microbiologica e quindi terapeutica.

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Miller B, Popejoy MW, Hershberger E, et al. Characteristics and outcomes of complicated intra-abdominal infections involving Pseudomonas aeruginosa from a randomized, double-blind, phase 3 ceftolozane-tazobactam study. Antimicrob Agents Chemother 2016;60(7):4387-90. doi: 10.1128/AAC.03074-15.
  2. Hecker A, Schneck E, Röhrig R, et al. The impact of early surgical intervention in free intestinal perforation: a time-to-intervention pilot study. World J Emerg Surg 2015;10:54. doi: 10.1186/s13017-015-0047-0.
 

a cura della redazione di Editamed Srl
AINF-1221025-0000-ZER-W-05/2019
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