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CHO JC, FIORENZA MA, ESTRADA SJ

Ceftolozane/tazobactam: a novel cephalosporin/β-lactamase inhibitor combination

Pharmacotherapy 2015;35:701-15

INTRODUZIONE

La resistenza agli agenti antimicrobici rimane un problema maggiore di salute pubblica, in particolare per quanto riguarda i patogeni Gram-negativi come P. aeruginosa e le Enterobacteriaceae produttrici di β-lattamasi a spettro esteso (ESBL). Ceftolozano/tazobactam è una nuova cefalosporina di generazione avanzata, con attività verso i patogeni Gram-negativi resistenti, inclusa P. aeruginosa, le enterobatteriacee e alcuni microrganismi anaerobi. L’aggiunta di tazobactam (inibitore delle β-lattamasi) all’antibiotico β-lattamico (ceftolozano) conferisce la protezione da alcune Enterobacteriaceae produttrici di ESBL. Ceftolozano/tazobactam è attualmente indicato per il trattamento delle infezioni intra-addominali complicate (cIAI), della pielonefrite acuta e delle infezioni complicate del tratto urinario (cUTI) nei pazienti adulti.
Questa review riassume tutti i dati significativi relativi a ceftolozano/tazobactam, inclusi caratteristiche chimiche, meccanismo d’azione, resistenza, studi in vitro e su animali, trial clinici e dati di sicurezza e tollerabilità.

STRUTTURA CHIMICA E MECCANISMO D’AZIONE

Ceftolozano è una cefalosporina strutturalmente simile a ceftazidime, con aumentata attività contro i Gram-negativi e P. aeruginosa. Tazobactam, inibitore noto delle β-lattamasi, è aggiunto al fine di estendere lo spettro di attività contro le Enterobacteriaceae ESBL-produttrici e alcuni anaerobi.

Ceftolozano presenta un’attività battericida attraverso l’inibizione della biosintesi della parete cellulare batterica, mediata dal legame delle penicillin-binding proteins (PBP). Ceftolozano inibisce tutte le principali β-lattamasi prodotte da P. aeruginosa (PBP1b, PBP1c, PBP3) ed E. coli (PBP3). È un potente inibitore di PBP3, oltre a possedere una maggiore affinità per PBP1b rispetto agli altri agenti β-lattamici.

ATTIVITÀ ANTIMICROBICA

Ceftolozano/tazobactam presenta efficacia contro vari batteri Gram-positivi, Gram-negativi e anaerobi. Il farmaco mostra una più potente attività verso P. aeruginosa, inclusi i ceppi antibiotico- resistenti, rispetto a ceftazidime e doripenem. L’attività verso i Gram-positivi riguarda principalmente le specie di streptococchi (S. anginosis, S. constellatus, S. salivarius), con attività limitata contro gli stafilococchi. Inoltre, manca di attività verso le metallo-β-lattamasi e le carbapenemasi (Enterobacteriaceae carbapenemi-resistenti).

MECCANISMI DI RESISTENZA

Ceftolozano ha dimostrato stabilità contro le AmpC β-lattamasi, che rappresentano il meccanismo primario di resistenza alle cefalosporine di P. aeruginosa. Tuttavia, l’aggiunta di tazobactam è necessaria per migliorare l’efficacia e l’attività verso i microrganismi produttori di ESBL. I principali meccanismi  di  resistenza  per  i  chinoloni  e  i  carbapenemi,  cioè  l’aumentata  produzione  delle pompe di efflusso e la perdita della proteina di membrana OprD, rispettivamente, non riducono l’attività di ceftolozano/tazobactam.
Da sottolineare che mutanti resistenti spontanei non sono stati selezionati dalla presenza di ceftolozano in esperimenti di passaggi seriali, il che suggerisce che il farmaco presenti una bassa tendenza alla selezione di microrganismi resistenti, minore di quanto osservato con ceftazidime, imipenem e ciprofloxacina.

FARMACOCINETICA E FARMACODINAMICA

Il profilo farmacocinetico di ceftolozano e di tazobactam è simile quando i farmaci vengono somministrati da soli o in associazione e può essere meglio descritto da un modello a due compartimenti con eliminazione lineare. L’emivita plasmatica media di ceftolozano è di 2,3 ore; il farmaco presenta un limitato legame con le proteine plasmatiche (20%) e viene prevalentemente escreto immodificato nelle urine (≥92%). Per questa ragione, nei pazienti con insufficienza renale moderata-grave e in emodialisi sono necessari aggiustamenti del dosaggio.
Come per le altre cefalosporine, il miglior parametro farmacodinamico per predire l’efficacia di
ceftolozano/tazobactam è rappresentato da una concentrazione che rimane al di sopra della MIC (minimum inhibitory concentration) (T > MIC) per il 40-50% dell’intervallo fra le dosi. Per le Enterobacteriaceae e P. aeruginosa, il tempo sopra la MIC necessario a produrre un’attività battericida è risultato molto minore con ceftolozano che con le altre cefalosporine (T > MIC medio richiesto pari a circa il 30%).

MODELLI IN VITRO E ANIMALI

Ceftolozano da  solo o  in combinazione con tazobactam è stato valutato in numerosi modelli animali di infezioni (fra cui polmone, vie urinarie e sepsi), dimostrando un’efficacia simile, o in alcuni casi superiore, a quella degli altri antibiotici β-lattamici. In particolare, è stata dimostrata l’attività di ceftolozano verso P. aeruginosa in un modello di topo neutropenico con infezioni polmonari, urinarie e da ustione (riduzione delle conte batteriche pari o superiore a quella da imipenem e ceftazidime), oltre che verso i ceppi di E. coli e di K. pneumoniae produttori di ESBL in un modello di topo settico con peritonite (attività verso tutti i ceppi, superiore a quella di piperacillina/tazobactam e di ceftazidime sui ceppi altamente resistenti).

STUDI CLINICI DI EFFICACIA

L’efficacia di ceftolozano/tazobactam per il trattamento delle cIAI e delle cUTI è stata valutata in diversi trial clinici di fase II e III:

  • lo  studio  randomizzato  di  fase  III  ASPECT-cIAI  ha  dimostrato  la  non-inferiorità  di ceftolozano/tazobactam più metronidazolo rispetto a meropenem in 993 pazienti con cIAI,
  • in termini di tassi di cura (83% verso 87,3%, rispettivamente) e di eradicazione microbiologica;
  • lo studio ASPECT-cUTI, anch’esso un trial randomizzato di fase III di non-inferiorità, ha invece confrontato ceftolozano/tazobactam con levofloxacina per il trattamento di cUTI o di pielonefrite: per l’endpoint composito primario (eradicazione microbiologica e cura clinica), il trattamento con ceftolozano/tazobactam ha dimostrato la non-inferiorità e suggerito una superiore efficacia (76,9% verso 68,4%, rispettivamente);
  • è  attualmente  in  corso  lo  studio  di  fase  III  ASPECT-NP,  per  valutare  l’efficacia di ceftolozano/tazobactam verso meropenem per il trattamento delle polmoniti batteriche ospedaliere che richiedono ventilazione o associate al ventilatore.

SICUREZZA E TOLLERABILITÀ

I dati di sicurezza provenienti dagli studi clinici di fase I, II e III dimostrano che gli eventi avversi (AE) associati al trattamento con ceftolozano/tazobactam sono sovrapponibili a quelli delle altre cefalosporine, e generalmente infrequenti. I più comuni AE riportati sono stati nausea, diarrea, cefalea e piressia, nella maggioranza dei casi di grado lieve o moderato.

RACCOMANDAZIONI PER IL DOSAGGIO

Per  le  indicazioni  attualmente  approvate,  la  dose  di  ceftolozano/tazobactam  è  di  1,5  g (ceftolozano 1 g/tazobactam 0,5 g) endovena ogni 8 ore, somministrata come infusione di 1 ora.

CONCLUSIONI

Ceftolozano/tazobactam appare avere un ruolo nel trattamento delle infezioni da germi Gram- negativi  multiresistenti,  inclusi  P.  aeruginosa  ed  Enterobacteriaceae  produttrici  di  ESBL,  e dovrebbe quindi essere riservato per questi patogeni. Nei pazienti a rischio per questi organismi resistenti, ceftolozano/tazobactam offre un’alternativa alla terapia con carbapenemi. I risultati dello studio di fase III attualmente in corso per il trattamento delle polmoniti nosocomiali che richiedono ventilazione meccanica potranno ulteriormente delineare il ruolo di ceftolozano/tazobactam nelle infezioni nosocomiali gravi.

 

COMMENTO FINALE

A cura di Daniela Pasero
Terapia Intensiva Cardiochirurgica, SC Anestesia e Rianimazione 1U; Dipartimento di Anestesia e Rianimazione; AO Città della Salute e della Scienza, Corso Bramante 88/90 10126 Torino

Negli ultimi anni abbiamo assistito a un preoccupante incremento del fenomeno di antibiotico- resistenza,  per  lo  più  legato  a  un  uso  eccessivo  di  molecole  come  piperacillina-tazobactam, fluorochinolonici e carbapenemici, che hanno contribuito a restringere notevolmente le opzioni terapeutiche per le infezioni da batteri multiresistenti (MDR) [1]. A questo si aggiunge la mancanza di sviluppo di nuovi farmaci antimicrobici in grado di far fronte a questi patogeni multiresistenti selezionati nel tempo [2]. L’aspetto drammatico di questa evoluzione ha portato a un aumento della mortalità e dei costi per circa 2 milioni di persone che ogni anno contraggono infezioni da germi multiresistenti negli Stati Uniti (report 2013 del CDC). La maggior parte di questi patogeni responsabili di infezioni ospedaliere multiresistenti è nota come ESKAPE: Enterococcus faecium, Staphylococccus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter. In particolare le infezioni da Gram-negativi associate a intensità di cure sono quelle che più hanno contribuito a un aumento dei costi e dei tempi di degenza dei pazienti, determinando un incremento della morbilità e della mortalità dei pazienti stessi. Particolare ruolo hanno avuto patogeni come lo Pseudomonas aeruginosa e le Enterobacteriaceae produttrici di β- lattamasi a spettro esteso (ESBL+).

La review che andiamo a commentare presenta una nuova molecola, un antibiotico appartenente alla classe dei β-lattamici, il ceftolozano/tazobactam.
Come già riportato nella sintesi allegata, ceftolozano è una cefalosporina di 5^ generazione, strutturalmente molto simile a ceftazidime, particolarmente attiva contro i Gram-negativi resistenti, inclusi P. aeruginosa, Enterobacteriaceae e alcuni microrganismi anaerobi come Bacteroides fragilis. L’aggiunta di tazobactam, un noto inibitore di β-lattamasi, garantisce l’estensione della copertura ad alcune Enterobacteriaceae produttrici di ESBL. Attualmente, questa molecola ha indicazione per le infezioni intra-addominali complicate (cIAI), la pielonefrite acuta e le infezioni complicate del tratto urinario (cUTI) nei pazienti adulti.
Ceftolozano ha un’azione battericida perché inibisce la biosintesi della parete cellulare batterica, attraverso il legame con le penicillin-binding proteins (PBP), in particolare inibisce tutte quelle prodotte da Pseudomonas aeruginosa (PBP1b, PBP1c, PBP3) e da Escherichia coli (PBP3) e questa caratteristica fa sì che sia più efficace contro le Enterobatcteriaceae produttrici di β-lattamasi a spettro esteso. Inoltre, sembra essere un debole induttore dell’espressione di AmpC nello Pseudomonas aeruginosa grazie alla sua bassa attività per PBP4.
La sua efficacia antimicrobica verso i Gram-positivi è stata osservata principalmente verso gli streptococchi (S. anginosis, S. constellatus, S. salivarius), mentre la sua attività è limitata contro gli stafilococchi. Non ha mostrato invece alcuna attività contro le metallo-β-lattamasi e contro i produttori di carbapenemasi. La maggior parte di questi dati proviene da un ampio studio in vitro condotto negli Stati Uniti, dove sono stati testati oltre 7000 ceppi di Enterobacteriaceae e 1971 ceppi di P. aeruginosa [3].

Attualmente ceftolozano/tazobactam non è disponibile per i test di suscettibilità in laboratorio nei pannelli distribuiti a livello commerciale, ma la FDA ha approvato dei breakpoint per la molecola, con un livello di sensibilità per le Enterobacteriaceae ≤2/4, per lo P. aeruginosa ≤4/4, per gli streptococchi e il Bacteroides fragilis ≤8/4 (si veda Tabella 1 nella review).
L’aspetto più interessante di questa nuova molecola è la sua capacità di non indurre un’over- espressione di AmpC, una β-lattamasi che si associa a un meccanismo di resistenza verso i carbapenemi, in particolare dell’imipenem. Inoltre ha la caratteristica di non indurre la mutazione di un gene OprD responsabile dell’alterazione dell’espressione delle porine della parete cellulare dello  Pseudomonas  attraverso  le  quali  agiscono  i  carbapenemi.  Sembra  infatti  che  uno  dei principali meccanismi di resistenza ai carbapenemi sia legato alla mutazione di tale gene e alla riduzione di espressione delle porine [4].

Queste caratteristiche rendono la molecola interessante soprattutto nelle situazioni in cui si ha un’infezione da Enterobacteriaceae ESBL+, in cui spesso è obbligatorio l’uso dei carbapenemi, esponendo il paziente allo sviluppo di Enterobacteriaceae produttrici di carbapenemasi o metallo- β-lattamasi oppure di P. aeruginosa multiresistenti ai carbapenemi. Essendo una molecola efficace su P. aeruginosa ed Enterobacteriaceae ESBL+, ceftolozano potrebbe rappresentare una valida alternativa ai carbapenemi, riducendo così ulteriori meccanismi di resistenza e preservando al tempo stesso la sensibilità anche ai carbapenemi.
Dal punto di vista farmacocinetico, ceftolozano ha un’emivita di 2,3 ore, ha uno scarso legame con le proteine (20% circa) e viene prevalentemente eliminato attraverso le vie urinarie pressoché immodificato (≥92%). Il dosaggio va ridotto in caso d’insufficienza renale moderata-grave, solitamente dimezzando la dose. Ceftolozano/tazobactam ha anche una buona penetrazione nell’epithelial lining fluid (ELF) a livello polmonare, per cui potrebbe rappresentare un valido trattamento delle polmoniti nosocomiali in caso di Enterobacteriaceae ESBL+ o P. aeruginosa, come alternativa al carbapenemico. La dose per l’infezione polmonare però va raddoppiata, 3 g ogni 8 ore. La dose di 1,5 g/8h per le cIAI e di 3 g/8h per le polmoniti dovrebbe garantire, dal punto di vista farmacodinamico, un tempo sopra la MIC maggiore del 40-50% dell’intervallo tra una dose e l’altra. In diversi studi in vivo su modello animale è stato tuttavia osservato che il potere battericida di ceftolozano da solo o in associazione con tazobactam si raggiunge in un tempo sopra la MIC inferiore al 40%.
Numerosi sono i risultati disponibili da studi in vitro e in vivo su modello animale che sottolineano la superiorità di questa molecola nel ridurre i meccanismi di resistenza e del suo profilo farmacocinetico e farmacodinamico e che documentano il potere battericida anche in tempi di esposizione sopra i valori di MIC inferiori allo standard richiesto da altri β-lattamici e dai carbapenemici.
Al momento risultano pubblicati solo due grandi trial randomizzati di fase III, ASPECT-cIAI [5] e ASPECT-cUTI [6], che hanno mostrato la non-inferiorità di ceftolozano/tazobactam rispetto a meropenem e levofloxacina nelle IAI e nelle UTI rispettivamente. È in corso un trial randomizzato di  fase  III  sul  trattamento  delle  polmoniti  nosocomiali  (ASPECT-NP),  che  ha  l’obiettivo  di dimostrare che ceftolozano/tazobactam (3 g/8h) ha la stessa efficacia di meropenem 1 g/8h. Sono in corso ancora una serie di studi di fase I e fase II sui dosaggi e la farmacocinetica nel paziente pediatrico.
In conclusione possiamo confermare che ceftolozano/tazobactam è una nuova cefalosporina di generazione avanzata molto promettente per il suo elevato potere battericida nei confronti di P. aeruginosa e di numerose Enterobacteriaceae ESBL+, con una buona penetrazione anche nell’ELF che la rende interessante per il trattamento delle polmoniti nosocomiali. Ancor più interessante però è la sua ridotta capacità di indurre fenomeni di resistenza comuni nelle cefalosporine e nei carbapenemi come l’over-espressione di AmpC o la soppressione nella produzione di porine di membrana determinate dalla mutazione di OprD, pertanto potrebbe rappresentare una valida alternativa laddove vi sia indicazione all’uso dei carbapenemi, preservando la sensibilità di questi ultimi  e riducendo probabilmente il fenomeno di multiresistenza correlato alla produzione  di carbapenemasi.

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Spellberg B, Guidos R, Gilbert D, et al. The epidemic of antibiotic-resistant infections: a call to action for the medical community from the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2008;46:155-64.
  2. Spellberg   B,   Blaser   M,   Guidos   RJ,   et   al.   Combating   antimicrobial   resistance:   policy recommendations to save lives. Clin Infect Dis 2011;52 Suppl 5:S397-428.
  3. Farrell DJ, Flamm RK, Sader HS, Jones RN. Antimicrobial activity of ceftolozane-tazobactam tested against Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa with various resistance patterns isolated in U.S. Hospitals (2011-2012). Antimicrob Agents Chemother 2003;57:6305-10.
  4. Li H, Luo YF, Williams BJ, Blackwell TS, Xie CM. Structure and function of OprD protein in Pseudomonas aeruginosa: from antibiotic resistance to novel therapies. Int J Med Microbiol 2012;302:63-8.
  5. Solomkin J, Hershberger E, Miller B, et al. Ceftolozane/tazobactam Plus metronidazole for complicated intra-abdominal infections in an era of multidrug resistance: results from a randomized, double-blind, phase 3 trial (ASPECT-cIAI). Clin Infect Dis 2015;60:1462-71.
  6. Wagenlehner FM, Umeh O, Huntington J, et al. Efficacy and safety of ceftolozane/tazobactam versus  levofloxacin  in  the  treatment of  complicated  urinary  tract  infections (cUTI)/pyelonephritis in hospitalized adults: results from the phase 3 ASPECT cUTI trial [Poster eP449]. Presented at: European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID). Barcelona, Spain, May 10-13 2014.
 
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a cura della redazione di Editamed Srl
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