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FALCONE M, CONCIA E, IORI I ET AL

Identification and management of invasive mycoses in internal medicine: a road map for physicians

Intern Emerg Med (2014) 9:501-511

INTRODUZIONE

Nei pazienti ricoverati nei reparti di Medicina interna, la diagnosi di candidiasi invasiva (CI) e di aspergillosi invasiva (AI) è particolarmente difficoltosa, poiché i segni clinici hanno una bassa specificità, e la maggior parte dei test diagnostici sono stati validati nei pazienti ematologici neutropenici ma non nei pazienti senza neutropenia. L'obiettivo dell’articolo è di fornire una semplice guida ai medici per una pronta identificazione e trattamento di pazienti con possibili o sospette micosi invasive.

CANDIDIASI INVASIVE

La presentazione clinica della candidemia spazia dall'assenza di sintomi alla setticemia grave e allo shock settico. Le prime manifestazioni cliniche di setticemia sono non specifiche e nessun segno clinico o sintomo ha sufficiente specificità, con l'eccezione dell'esame fondoscopico, che dev'essere effettuato tassativamente in pazienti con candidemia accertata.
L'emocoltura è attualmente considerata il “gold standard” per la diagnosi di CI, in particolare se associata a sintomi clinici. Il beta-d-glucano (BDG) rappresenta un ragionevole marcatore panfungino di infezione fungina invasiva (IFI), pur non essendo specifico per Candida. Un altro biomarker di Candida è il mannano: nella diagnosi di CI, la combinazione dei test per il mannano e per l'anti-mannano raggiunge una sensibilità dell'83% e una specificità dell'86%; per la diagnosi di candidemia, sensibilità e specificità sono, rispettivamente, del 100% e del 74%.
Gli agenti antifungini sistemici che si mostrano efficaci per il trattamento della candidiasi sono compresi in tre categorie principali: echinocandine (anidulafungina, caspofungina e micafungina); triazoli (fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) e le formulazioni lipidiche di anfotericina B. Le linee guida raccomandano una echinocandina come scelta di prima linea per trattare le CI. L'uso di echinocandine è tassativo in pazienti con condizioni cliniche severe o moderatamente severe. Due recenti analisi retrospettive dei dati di due grandi trial prospettici favoriscono le echinocandine rispetto a fluconazolo. Tutte e tre le echinocandine sono ben tollerate e molto sicure.

ASPERGILLOSI INVASIVA

Una diagnosi precoce è cruciale per migliorare la prognosi. Le colture di Aspergillus spp. da secrezioni dell'apparato respiratorio hanno una bassa sensibilità diagnostica e non provano la presenza di un'infezione invasiva; anche la TAC del torace ha un valore limitato.
Un nuovo valido test per la diagnosi di API è la rilevazione del galattomannano (GM); i risultati di questo test su campioni di lavaggio bronco-alveolare (LBA) possono essere utili in pazienti non neutropenici con fattori di rischio e polmonite non rispondente all'iniziale terapia antibiotica ad ampio spettro. Nei reparti di terapia intensiva, l'uso combinato del test per il GM su campioni di LBA e di BDG nel siero ha dimostrato di poter migliorare la diagnosi di aspergillosi polmonare invasiva (API).
Per il paziente con polmonite di grado severo, con fattori di rischio per API, anche non neutropenico, che afferisce a un reparto di Medicina interna, l'algoritmo diagnostico proposto dagli autori prevede di iniziare con una terapia antibiotica empirica. In caso di febbre e mancata risposta terapeutica dopo 48/72 ore, in presenza di lesioni nodulari o escavate evidenziate dalla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (lesioni in ogni caso aspecifiche per Aspergillus) si procede al test GM su campioni di LBA o su escreato.
Il farmaco di elezione per il trattamento delle API è il voriconazolo. Le alternative sono rappresentate da le formulazioni lipidiche di amfotericina B, e i più recenti agenti antifungini appartenenti alla classe delle echinocandine (caspofungina, anidulafungina e micafungina).

 

COMMENTO FINALE

A cura di Francesco G. De Rosa
Prof. Associato, Malattie Infettive, Vice-Direttore, Dipartimento di Scienze Mediche, Università di Torino, Ospedale Amedeo di Savoia, Corso Svizzera 164, 10149 Torino

Il fenomeno delle infezioni fungine in Medicina interna viene proposto nell’articolo allegato in termini metodologici, epidemiologici, patogenetici e clinici, con un’ottima sintesi del problema rappresentato principalmente da candidemia, candidosi e aspergillosi invasiva, alla luce del nuovo contesto internistico [1].
L’epidemiologia delle candidemie “internistiche”, ovvero quelle diagnosticate nei reparti internistici, geriatrici, pneumologici, cardiologici, oncoematologici e infettivologici, si caratterizza per un esordio sostanzialmente tardivo rispetto al momento del ricovero, per un’età avanzata, comorbilità, terapie antibiotiche pregresse e spesso anche per un ritardo terapeutico che influisce sostanzialmente sulla mortalità, soprattutto quando consideriamo i pazienti con candidemia diagnosticata entro i primi dieci giorni dal ricovero [2].
Dal punto di vista clinico, gli Autori sottolineano la sostanziale aspecificità dei segni e sintomi delle candidemie e candidosi invasive quando questi non si manifestano con sepsi grave, shock settico, endocardite infettiva, flebiti settiche, soffermandosi sulle reali difficoltà diagnostiche quotidiane: dalla corretta stratificazione del rischio all’utilizzo dei marcatori sierologici rispetto alla sensibilità delle emocolture, fino alla proposta di una strategia diagnostica “integrata”. Illustrano i singoli fattori di rischio, dalla nutrizione parenterale totale all’età avanzata, dai cateteri venosi centrali alla colonizzazione di multipli siti corporei; infine propongono un algoritmo sulla base di fattori di rischio e comorbilità, integrandoli con dati sulla colonizzazione di diversi siti corporei, con il dosaggio del beta-glucano plasmatico e con un livello di procalcitonina “normale o leggermente aumentato” con l’intento di definire un ambito di intervento terapeutico tempestivo delle infezioni fungineda Candida.
Tale algoritmo va letto in senso diagnostico ma anche nell’ottica di un programma di antimicrobial stewardship che tende a minimizzare il rischio di complicanze infettive, riducendo l’utilizzo di combinazioni di nutrizioni parenterali totali, terapie antibiotiche ad ampio spettro e cateteri venosi centrali, diminuendo il rischio annuale cumulativo per il singolo paziente. Attenzione quindi a una lettura sia “prospettica” sia “retrospettiva” di tale algoritmo, che consenta al clinico di sviluppare una propria cultura della candidemia e della candidosi invasiva, in attesa di dati precisi sulla sensibilità e specificità diagnostica offerta dall’algoritmo suggerito.
Dal punto di vista terapeutico, gli Autori ricordano i suggerimenti delle ultime linee guida europee, con forte raccomandazione all’utilizzo di una echinocandina fungicida, seguita da amfotericina liposomiale o voriconazolo e quindi da amfotericina in complessi lipidici o da fluconazolo, solo marginalmente raccomandato perché fungistatico e privo di attività su C. kruzei.

La seconda parte dell’articolo si sofferma sulle aspergillosi invasive, patologia di rilievo in ambiente internistico per l’aumento dell’incidenza negli ultimi anni in pazienti con patologia strutturale del polmone, immunocompromessi o con età avanzata, sottolineandone le diversità cliniche, anatomopatologiche e diagnostiche “internistiche” rispetto ai pazienti neutropenici oncoematologici. Ad esempio, giova ricordare anche il substrato anatomico descritto nei pazienti con polmoniti influenzali e broncopneumopatie croniche ostruttive trattati con steroidi per via inalatoria, laddove l’aspergillosi invasiva potrebbe avere una prognosi infausta anche se tempestivamente ed opportunamente trattata, nel contesto di un’opportunità concessa da una rottura locale dell’equilibrio immunitario, in pazienti con o senza una colonizzazione pre-esistente [3].
L’articolo riporta una serie di osservazioni sulla mancata diagnosi di aspergillosi in ambienti diversi dall’oncoematologia, con una mortalità fino al 71%, solo in parte giustificata da una difficile diagnosi differenziale rispetto alle più frequenti broncopolmoniti batteriche con conseguente ritardo terapeutico [4]. D’altra parte, l’isolamento in coltura di Aspergillus spp. da secrezioni respiratorie ha una bassa sensibilità diagnostica per aspergillosi invasiva e i segni radiologici sono diversi e aspecifici rispetto a quelli tipicamente associati all’aspergillosi nel paziente neutropenico.

In sintesi, l’articolo di Falcone et al. stimola l’attenzione sulle infezioni fungine invasive in Medicina Interna, stimolandoci a ricordare i moventi fisiopatologici alla base delle manifestazioni cliniche invasive o sistemiche delle infezioni fungine, opportunistiche e internistiche. Si torna a scuola!

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Falcone M, Concia E, Iori I, et al. Identification and management of invasive mycoses in internal medicine: a road-map for physicians. Intern Emerg Med 2014; 9: 501-511
  2. FG, Trecarichi EM, Montrucchio C, et al. Mortality in patients with early- or late-onset candidaemia. J Antimicrob Chemother 2013; 68(4): 927-35
  3. Carfagna P, Brandimarte C, Caccese R et al. Fatal invasive pulmonary aspergillosis complicating influenza A (H1N1)v infection. Mycoses 2011; 54: 549-551
  4. Cornillet A, Camus C, Nimubona S et al. Comparison of epidemiological, clinical, and biological features of invasive aspergillosis in neutropenic and non-neutropenic patients: a six-year survey. Clin Infect Dis 2006; 43: 577-584
 

a cura della redazione di Springer Healthcare Italia Srl
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