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LENNOX JL ET AL

Efficacy and tolerability of 3 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor-sparing antiretroviral regimens for treatment-naive volunteers infected with HIV-1: a randomized, controlled equivalence trial

Ann Intern Med. 2014;161(7):461-471

INTRODUZIONE

Sono stati recentemente pubblicati, sulla prestigiosa rivista Annals of Internal Medicine, i risultati completi dello studio ACTG 5257 (1), già presentati da Landovitz e coll. in anteprima alla 21° Conferenza sui Retrovirus e Infezioni Opportunistiche (CROI) tenutasi a Boston nel febbraio di questo anno (2).
Lo studio randomizzato, controllato, in aperto ha messo a confronto, in pazienti adulti con infezione da HIV naive alla terapia antiretrovirale, l’efficacia e la tollerabilità di tre regimi antiretrovirali che non comprendevano inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI). Questo studio è stato condotto dall’AIDS Clinical Trial Group (ACTG), un autorevole network indipendente di ricerca in ambito HIV/AIDS su un campione di oltre 1800 pazienti caratterizzati da un profilo simile a quello dei pazienti che si osservano nella pratica clinica quotidiana. Questo elemento è da considerare un valore aggiunto dello studio poiché un limite dei trials clinici randomizzati può essere dato dalla eccessiva selezione dei pazienti inclusi che finiscono per non essere poi rappresentativi della popolazione che si osserva nel “mondo reale”.

RAZIONALE DELLO STUDIO

L’ATG 5257 è nato dalla considerazione che il regime di combinazione tenofovir/emtricitabina/efavirenz (TDF/FTC/EFV) risulta essere il più prescritto nel mondo (3), ma che esiste tuttavia una quota rilevante di pazienti per i quali questa associazione non può essere raccomandata o tollerata. Ad esempio donne in età fertile che potrebbero intraprendere una gravidanza, pazienti con severe co-morbidità di tipo psichiatrico, pazienti in trattamento con farmaci che potenzialmente interferiscono con il regime di combinazione (in particolare con efavirenz) o soggetti con preesistenti mutazioni di resistenza agli NNRTI.
Dal momento però che una scelta ottimale della terapia antiretrovirale effettuata fin dall’inizio garantisce una maggiore probabilità di controllo della replicazione virale nel lungo periodo e si traduce in una migliore aspettativa di vita per il paziente, i ricercatori hanno voluto confrontare tra loro gli altri tre regimi antiretrovirali considerati “preferiti” nelle Linee Guida americane (4) e in altri Paesi compresa l’Italia, valutandone non soltanto la potenza virologica ma anche la tollerabilità.

DISEGNO DELLO STUDIO

Nello studio ACTG 5257 sono stati arruolati 1809 pazienti mai trattati in precedenza con farmaci antiretrovirali, seguiti per 96 settimane, cioè circa 2 anni dopo l’arruolamento dell’ultimo paziente, e suddivisi in 3 gruppi di trattamento di circa 600 pazienti ciascuno. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere raltegravir 400 mg due volte al giorno, atazanavir 300 mg più ritonavir 100 mg una volta al giorno o darunavir 800 mg più ritonavir 100 mg una volta al giorno.
I ricercatori che hanno condotto lo studio non si sono quindi voluti accontentare di un confronto di breve durata tra i tre regimi, ma hanno voluto valutarli per un periodo di tempo più prolungato. La decisione di condurre uno studio randomizzato in aperto è stata dettata dalla volontà di non utilizzare il placebo che avrebbe comportato per il paziente un incremento del numero di compresse da assumere.

OBIETTIVI

L’ipotesi da confermare era l’equivalenza di TDF/FTC con ATV/r, DRV/r o RAL in termini di efficacia virologica e tollerabilità valutate sia separatamente sia congiuntamente (end-point combinato) nell’arco delle 96 settimane di osservazione. L’equivalenza era raggiunta se i tassi di efficacia virologica e tollerabilità di ciascun regime erano compresi entro ± il 10% degli altri due (5).
Gli endpoint primari erano rappresentati dal tempo al fallimento virologico (VF) definito come il tempo intercorso dall’ingresso nello studio alla comparsa di una carica virale confermata superiore a 1000 copie/ml (dopo la settimana 16 e prima della settimana 24) o superiore a 200 copie/ml (in corrispondenza o dopo la settimana 24) e il fallimento per tollerabilità definito come tempo dall’ingresso nello studio all’interruzione del trattamento per problemi di tossicità (TF). L’endpoint combinato, come già detto, era il tempo al primo fallimento virologico o per tossicità.

RISULTATI

L’elevata numerosità del campione (circa 600 pazienti per braccio) ha rappresentato un punto di forza dello studio perché ha consentito di mantenere un elevato potere statistico anche in sottoanalisi su questioni specifiche. Le caratteristiche dei pazienti arruolati, al basale, erano simili nei tre bracci. In particolare l’età media era 37 anni , il 42% erano afro-americani, il 36% bianchi e il 22% ispanici; la mediana dei CD4 era 308/mmc e il 30% dei soggetti aveva CD4< 200/mmc. Il 30% dei pazienti aveva una carica virale > 100.000 copie/mL e di questi il 7% una carica > 500.000 copie/mL.
Elemento significativo, da sottolineare, è stata l’elevata percentuale di donne arruolate (24%), sicuramente superiore a quella di altri trials clinici randomizzati condotti anche recentemente, ma allineata a quella attuale delle donne sieropositive statunitensi.

ENDPOINT VIROLOGICO

L’incidenza cumulativa di fallimento virologico secondo il gruppo di trattamento e la differenza alla 96° settimana è mostrata nella Figura 1. L’incidenza cumulativa di fallimento virologico a 96 settimane era pari al 12.6% per ATV/r, al 9.0% per RAL e al 14.9% per DRV/r.

figura 1
Figura 1. Incidenza cumulativa di fallimento virologico (97.5%CI)

ENDPOINT DI TOLLERABILITÀ

L’incidenza di fallimento per tollerabilità è risultata superiore per ATV/r, minore per DRV/r e ancora più bassa per RAL. In particolare interruzioni per tossicità si sono verificate nel 16% dei pazienti trattati con ATV/r, nel 5% dei trattati con DRV/r e solo nell’1% dei pazienti trattati con RAL (Figura 2).

figura 2
Figura 2. Incidenza cumulativa di fallimento per tossicità (97.5%CI)

Il fattore principale che ha determinato questo inatteso risultato è stata la comparsa di ittero legato alla iperbilirubinemia che ha reso non praticabile la prosecuzione del trattamento con ATV/r (47 pazienti su 95) mentre nelle interruzioni di DRV/r hanno pesato i disturbi gastrointestinali . Da sottolineare che solo 2 pazienti trattati con RAL hanno presentato disturbi a carico del tratto gastrointestinale e che livelli di creatinfosfochinasi (CPK) sono risultati elevati in meno dell’1% dei pazienti trattati con l’inibitore dell’integrasi.

ENDPOINT COMBINATO

Per quanto riguarda l’endpoint combinato di efficacia virologica e tollerabilità, RAL è risultato superiore a tutti e due gli inibitori della proteasi , del 15% ad ATV/r e del 7.5% a DRV/r (Figura 3).

figura 3
Figura 3. Incidenza cumulativa di fallimento virologico e per tollerabilità

Gli Autori sottolineano che il disegno “in aperto” dello studio, può aver favorito la scelta dei clinici di praticare lo switch da ATV/r ad uno degli altri due bracci della terapia, anche su richiesta dei pazienti, senza però causarne l’uscita dallo studio. Questo spiegherebbe il maggior numero di interruzioni di trattamento per iperbilirubinemia osservate nell’ACTG 5257 rispetto ad altri studi che hanno utilizzato ATV/r in cui lo switch ad altre terapie non era consentito, e questo anche per valori simili di iperbilirubinemia.
Lo switch per tossicità è un altro elemento che ha avvicinato lo Studio ACTG 5257 alla pratica clinica quotidiana.
I partecipanti allo studio trattati con RAL e ATV/r hanno mostrato nelle 96 settimane di osservazione un incremento medio dei CD4 superiore a quello dei pazienti che hanno ricevuto DRV/r anche se, a detta degli autori, la modesta differenza non rivestirebbe rilevanza clinica.
Un incremento dei trigliceridi e dei livelli di colesteroloLDL a digiuno comparabile a quello rilevato in uno studio precedente (6) è stato osservato in entrambi i regimi comprendenti gli inibitori della proteasi senza differenze sostanziali tra ATV/r e DRV/r, ma significativamente (p<0.001) superiore rispetto a quello osservato per RAL.
E’ importante sottolineare che pochi pazienti hanno presentato un fallimento virologico. Il minor numero di fallimenti è stato osservato nel braccio RAL, ma proprio questi fallimenti si accompagnavano a mutazioni di resistenza sia verso lo stesso RAL sia verso il backbone, confermando l’osservazione di studi precedenti in cui il fallimento a PI/r non si accompagna in genere alla comparsa di mutazioni di resistenza.

 

COMMENTO FINALE

A cura del Prof.ssa Daniela Francisci
professore associato di Malattie Infettive, direttore Clinica di Malattie Infettive, Azienda Ospedaliera “ Santa Maria”, Terni

Sono tre i principali punti di forza dello studio ACTG 5257: l’elevata numerosità del campione, la lunga durata del follow-up e l’essere stato condotto dal un gruppo di ricerca indipendente, l’ACTG, garanzia di obiettività e di imparzialità nella valutazione dei dati.
In termini di efficacia antivirale pura, le associazioni contenenti raltegravir, atazanavir, o darunavir, hanno avuto un’efficacia molto simile tra loro. In termini di tossicità, raltegravir e darunavir hanno mostrato un profilo simile tra loro, e migliore rispetto a quello di atazanavir. Infine, e più importante, quando i due parametri di efficacia antivirale e tossicità sono stati valutati congiuntamente (elemento essenziale per un’adeguata valutazione), raltegravir è risultato superiore sia ad atazanavir che a darunavir. In sostanza, quindi, in termini di applicabilità clinica, i dati di questo studio suggeriscono che raltegravir, complessivamente, sia superiore rispetto agli altri due farmaci.
Lo studio conferma anche che, a parità di efficacia virologica, è proprio l’elevato profilo di tollerabilità mostrato da raltegravir che consente ai pazienti di assumere con regolarità la terapia per mesi/anni senza interruzioni e senza paura di tossicità inattese.
La notevole numerosità dei pazienti arruolati e la grande mole di informazioni raccolte ha già in parte consentito e consentirà di completare numerose sub-analisi su aspetti metabolici, cardiovascolari, ossei, sui biomarkers, su aspetti comportamentali e di aderenza e su potenziali differenze tra i due sessi, dati che contribuiranno ad accrescere la già notevole rilevanza di questo studio.

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Lennox JL, Landovitz RJ, Ribaudo HJ, et al. Efficacy and Tolerability of 3 Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor-Sparing Antiretroviral Regimens for Treatment-Naive Volunters Infected With HIV-1. Ann Int Med 2014;161:461-471
  2. Landovitz RL, Ribaudo HJ, Ofotokun I, et al. Efficacy and Tolerability of Atazanavir, Raltegravir, or Darunavir With FTC/Tenofovir: ACTG 5257. CROI 2014. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. March 3-6, 2014. Boston n. Abstract 85
  3. World Health Organization. Consolidated Guidelines on the Use of Antiretroviral Drugs for Treating and Preventing HIV Infection: Recommendations for a Public Health Approach. Geneva: World Health Organization; 2013
  4. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. Washington, DC: U.S. Department of Health and Human Services; 2014
  5. Wiens BL, Iglewicz B. Design and analysis of three treatment equivalence trials. Control Clin Trials. 2000;21:127-37
  6. Aberg JA, Tebas P, Overton ET, Gupta SK, Sax PE, Landay A, et al. Metabolic effects of darunavir/ritonavir versus atazanavir/ritonavir in treatment naive, HIV type 1-infected subjects over 48 weeks. AIDS Res Hum Retroviruses. 2012;28:1184-95
 

INFC-1142011-0000-W-RTG-01/2017
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