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TODD T. BROWN ET AL

Recommendations for Evaluation and Management of Bone Disease in HIV

Clinical Infectious Diseases, 2015 Apr 15;60(8):1242-51

INTRODUZIONE

34 specialisti nel campo dell’infezione da HIV provenienti da 16 paesi hanno partecipato al progetto Osteo Renal Exchange Program (OREP) avente come tema la gestione delle patologie ossee nei soggetti con infezione da HIV.

Il metodo utilizzato, basato sulla formulazione di 4 domande rilevanti dal punto di vista clinico e sulla ricerca del consenso basato sulla revisione della letteratura e sul parere di esperti, ha consentito di produrre delle raccomandazioni sulla gestione dello screening, della diagnosi e del monitoraggio della patologia ossea HIV associata. Livelli di evidenza e grado di raccomandazione sono stati assegnati ad ogni statement in accordo ai criteri dell’Oxford Centre for Evidence-Based Medicine (CEBM) del 2009.

Le questioni chiave identificate relative al management dei pazienti HIV+ a rischio di fratture per fragilità ossea sono state rispettivamente:

  1. Quali sono le strategie di screening, valutazione e monitoraggio ideali per identificare tali soggetti?
  2. Quale dovrebbe essere la più adeguata strategia di gestione della HAART per soggetti naive e/o experienced?
  3. Qual è la strategia ottimale per il management dei soggetti ad alto rischio di frattura?

Verrà ora fornita una breve sintesi dei principali statement discussi e delle conclusioni cui la commissione di esperti è giunta alla fine della discussione. Per ogni ulteriore approfondimento, la valutazione degli algoritmi diagnostici, livelli di evidenza e forza della raccomandazione sarà possibile consultare il documento originale: Todd T. Brown, Jennifer Hoy, Marco Borderi, Giovanni Guaraldi, Boris Renjifo, Fabio Vescini, Michael T. Yin, and William G. Powderly, Recommendations for Evaluation and Management of Bone Disease in HIV, Clinical Infectious Diseases, 2015 Apr 15;60(8):1242-51.

Il primo punto da evidenziare è che la valutazione del rischio di fratture per fragilità e la presenza di bassa densità minerale ossea (BMD) andrebbe estesa a tutti i pazienti con infezione da HIV. Un algoritmo è stato costruito a tale proposito e fornisce chiare indicazioni sulle modalità dello screening, la valutazione del rischio, la gestione ed il monitoraggio.

Solo i pazienti considerati ad alto rischio,quali coloro che vantano una storia di pregresse fratture per fragilità, i soggetti trattati con cortisonici (>5 mg/die) per almeno tre mesi, quelli ad elevato rischio di cadute, dovrebbero essere sottoposti a valutazione con dual-energy x-ray absorptiometry (DXA); tutti gli altri soggetti senza fattori di rischio maggiore dovrebbero essere invece valutati con strategie specifiche per età.

VALUTAZIONE DEL RISCHIO DI FRATTURE MEDIANTE ALGORITMI

In particolare uomini di età compresa fra 40 e 49 anni e donne in epoca pre-menopausa ≥40 anni dovrebbero essere sottoposti ad una valutazione con il Fracture Risk Assessment Tool (FRAX) senza BMD per stimare il rischio di frattura a 10 anni. Tale valutazione andrebbe ripetuta ogni 2-3 anni o in presenza di un nuovo fattore di rischio. I parametri analizzati nel calcolo del FRAX sono età, sesso, razza, BMI, precedenti fratture, storia di familiarità per fratture, uso attuale di fumo, consumo di alcool, uso prolungato di corticosteroidi, artrite reumatoide, cause secondarie di osteoporosi (diabete, osteogenesi imperfetta, ipertiroidismo non trattato, ipogonadismo o menopausa prematura, malnutrizione cronica, malassorbimento, epatopatia cronica); fattori addizionali da considerare sono inoltre la fragilità (frailty), il rischio di cadute, l’inattività fisica ed infine il deficit di vitamina D.

Poiché infezione da HIV ed HAART sono state associate ad un aumentato rischio di fratture spontanee e ridotta BMD alcuni esperti ritengono che tale condizione andrebbe considerata causa secondaria di osteoporosi, da segnalare quindi nell’algoritmo FRAX.

È utile ricordare di utilizzare sempre algoritmi specifici validati per la propria popolazione di riferimento.

SCREENING PER MEZZO DELLA DXA

È stato già sottolineato che non è raccomandato sottoporre a DXA tutti i pazienti HIV+ in terapia antiretrovirale (TARV). È ragionevole invece effettuare la DXA in 1) uomini di età compresa fra 40 e 49 anni e donne ≥40 anni in epoca premenopausa che presentino alla valutazione con algoritmo di FRAX un rischio intermedio o elevato (>10%), in tutte le 2) donne post menopausa, in tutti gli 3) uomini ≥50 anni e negli 4) adulti indipendentemente dall’età che presentino fattori di rischio maggiore per fragilità.

Quando si analizzano i dati ottenuti con DXA il T score andrebbe utilizzato per le donne in post-menopausa e gli uomini di età ≥50 anni; lo z score per tutti quelli di età inferiore.

SCREENING PER LE FRATTURE

Fratture vertebrali misconosciute sono frequenti in soggetti con infezione da HIV, rappresentano un fattore di rischio per ulteriori fratture e dovrebbero essere ricercate attraverso il controllo dell’altezza. L’uso della radiografia della colonna lombare e toracica è indicato nelle donne con età ≥70 anni e negli uomini ≥80 anni con un T score <-1. Tale valutazione andrà cronologicamente anticipata al progressivo diminuire del T score, in presenza di fattori di rischio specifici o al diminuire dell’altezza.

TEST DI LABORATORIO E BIOMARKER

I test di laboratorio non sono indicati nella pratica clinica per valutare il rischio di frattura ed un basso BMD così come non è indicata una valutazione routinaria, o al momento di iniziare la HAART, dei marcatori di turnover osseo e di infiammazione.

LA GESTIONE DELLA HAART NEI SOGGETTI NAIVE ED EXPERIENCED

Fatta salva l’osservanza nella pratica clinica delle linee guida locali e nazionali, appare necessario affrontare il tema delle strategie alternative di TARV nei soggetti con basso BMD o osteoporosi. Queste dovrebbero primariamente evitare l’uso del tenofovir e di regimi PI-based utilizzando in alternativa altri inibitori nucleosidici della trascrittasi o il raltegravir. Le strategie di dual therapy basate su raltegravir e PI boosted sembrano indurre una minor riduzione della BMD della associazione PI/r TDF ma non sono indicate nei soggetti naive.

STRATEGIE DI GESTIONE OTTIMALE PER I PAZIENTI AD ALTO RISCHIO DI FRATTURE

Tali strategie includono modifiche dello stile di vita (controllo del peso, attività fisica, evitare alcol e fumo) e della dieta, un adeguato apporto di calcio. I livelli sierici di 25-idrossi vitamina D andrebbero valutati nei soggetti con un basso BMD, fratture o a rischio di ipovitaminosi D. Un supplemento di vitamina D dovrebbe essere fornito ai soggetti con infezione da HIV ed insufficienza (<20 mg/dl) o deficienza (<10 mg/dl) di colecalciferolo fino a raggiungere livelli sierici di almeno 30 mg/dl.

STRATEGIE DI GESTIONE TERAPEUTICA DELL’OSTEOPOROSI IN SOGGETTI CON INFEZIONE DA HIV

Il trattamento dell’osteoporosi nei soggetti con infezione da HIV dovrebbe essere condotto secondo gli stessi criteri loco-regionali applicati alla popolazione generale. Allo stesso modo le strategie terapeutiche possono variare nei diversi paesi sulla base di diverse variabili, non ultime il costo e l’accesso alle procedure diagnostiche ed ai diversi trattamenti.

Prima di intraprendere un trattamento specifico per l’osteoporosi appare necessario valutare le cause secondarie di osteoporosi ed interrompere, ove possibile, quei trattamenti potenzialmente causa di osteopenia. Nei pazienti con infezione da HIV sono raccomandati alendronati ed acido zoledronico ed il trattamento andrebbe individualizzato.

Gli indicatori di efficacia utilizzati per la popolazione generale, quali assenza di segni e sintomi di fratture, mantenimento dell’altezza, nessuna modifica nel BMD misurato con DXA, riduzione dei marcatori di riassorbimento osseo, aderenza terapeutica potranno essere applicati. In caso di mancata risposta una terapia con acido zoledronico potrà essere intrapresa nei soggetti HIV+; preferibile in tali casi far riferimento ad uno specialista.

 

COMMENTO FINALE

A cura del Dott. Benedetto Maurizio Celesia
Unità Operativa di Malattie Infettive, ARNAS Garibaldi, Catania

Alcune delle indicazioni riportate nel documento sono presenti nelle differenti linee guida nazionali ed internazionali che regolano il management dell’infezione da HIV e delle sue complicanze. Il documento ribadisce chiaramente la stretta osservanza delle linee guida di terapia antiretrovirale e l’applicazione degli stessi criteri applicati alla popolazione generale nella gestione delle patologie dell’osso, ma sottolinea la necessità di valutare estensivamente il rischio di frattura in tutti i pazienti con infezione da HIV. Fornisce inoltre degli algoritmi semplici da applicare a tutti i pazienti anche in condizioni di risorse, o accesso a tecnologia, limitate ed infine esprime chiaramente una posizione sulla scelta del trattamento antiretrovirale da utilizzare nei soggetti ad alto rischio di frattura.

Per quanto la patogenesi della patologia dell’osso nei soggetti con infezione da HIV non sia stata definitivamente chiarita, esistono numerose evidenze cliniche che mostrano una stretta correlazione con la terapia antiretrovirale e di come in particolare l’uso del tenofovir e degli inibitori della proteasi con booster possa amplificare il naturale decadimento osseo legato all’invecchiamento. L’inizio del trattamento appare associato nei primi due anni ad un decremento della densità minerale ossea che oscilla fra il 2 ed il 6% a seconda delle diverse combinazioni utilizzate. Tali osservazioni sono state ampiamente discusse in queste raccomandazioni.

L’accesso alla DXA rimane per la popolazione HIV+ un tema ampiamente dibattuto e non ancora definitivamente chiarito. Esistono modalità di accesso a tale tecnologia differenziate nei diversi paesi e nei diversi centri clinici e ciò ha reso sicuramente complicato produrre un’unica raccomandazione valida per tutti. È noto ad esempio come l’accesso e la rimborsabilità della DXA da parte del SSN e dei diversi servizi regionali sia differenziata nel nostro paese. Il documento cerca di fornire alcune raccomandazioni guidate soprattutto dall’uso dell’algoritmo di FRAX. L’uso del FRAX senza BMD è un valido strumento di selezione che può essere utilizzato anche nei paesi a risorse limitate. Altri algoritmi diagnostici sono stati proposti allo scopo ma il documento non li esamina. Diversamente da quanto riportato nelle linee guida EACS 2014, gli autori sottolineano tale opportunità soprattutto per quei soggetti di età compresa fra 40 e 49 anni e per quelli affetti da ipogonadismo che altrimenti rischierebbero di essere esclusi dallo screening perché considerati troppo giovani ed a basso rischio.

Non viene affrontata nel documento la possibilità di utilizzare tecnologie alternative quali l’ecografia del calcagno, strumento di basso costo e più facilmente accessibile e che potrebbe fornire utili informazioni sulla BMD. Una riflessione in merito avrebbe potuto fornire ai clinici ulteriori indicazioni sulle potenziali applicazioni di tale strumento.

Gli autori invece si soffermano in particolare sulle indicazioni terapeutiche e, in modo simile a quanto riportato nelle linee guida EACS del 2014, consigliano di evitare l’uso del tenofovir e degli inibitori della proteasi favorendo, nei pazienti a rischio di fratture, regimi con altri nucleosidi e inibitori dell’integrasi. A tale proposito, viene sottolineato come allo stato attuale esistano limitati dati sull’effetto di elvitegravir e dolutegravir sul metabolismo osseo, mentre esistano dati per supportare la sicurezza di raltegravir in tali pazienti. In particolare viene chiaramente raccomandato per i pazienti a rischio di fratture (soggetti con pregresse fratture, donne post menopausa ed uomini più anziani con un T score < -2.5 o in alternativa compreso fra -1 e -2.5 ed un FRAX ≥20% o, in assenza di BMD, con un FRAX senza BMD ≥20%) l’inizio del trattamento con abacavir/lamivudina in associazione a raltegravir mentre viene altresì consigliato uno switch allo stesso regime per questi pazienti in terapia con regimi comprendenti TDF o PI/r.

In conclusione, fatta salva la necessità di produrre nuovi dati sugli effetti che i nuovi regimi terapeutici possono determinare sul metabolismo osseo, va ribadita l’importanza di un attento monitoraggio osseo del paziente con infezione da HIV, dell’attuazione di tutti quei presidi diagnostici e terapeutici consentiti e della rimozione di tutte le cause che possono determinare una riduzione della densità minerale ossea del soggetto con infezione da HIV.

 

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