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RAMOS A, ROMERO Y, SANCHEZ-ROMERO I, ET AL.

Risk factors, clinical presentation and prognosis of mixed candidaemia: a population-based surveillance in Spain

Mycoses 2016;59:636-43

SINTESI

Gli episodi di infezioni ematiche batteriche o fungine sono generalmente dovuti a una singola specie, sono cioè infezioni monomicrobiche, mentre i casi di rilevamento di più di una specie fungina nella stessa emocoltura sono piuttosto rari, circa il 2-10% del totale. La bassa incidenza di candidemie miste (CM), quindi, ha impedito che questa forma di infezione ricevesse grande attenzione e molte aree di incertezza clinica permangono tuttora.

Lo studio CANDIPOP (Prospective Population Study on Candidaemia in Spain) è stato intrapreso per descrivere l’incidenza e le caratteristiche cliniche della candidemia in un vasto studio prospettico multicentrico condotto in 29 ospedali di differente complessità in Spagna. Utilizzando i dati dello studio CANDIPOP, è stata condotta un’analisi dei fattori di rischio, presentazione clinica e prognosi degli episodi di CM, tramite confronto con la candidemia monomicrobica (CMM).

METODI

Nell’analisi sono stati inclusi i pazienti con candidemia polimicrobica partecipanti al progetto CANDIPOP, un programma di sorveglianza di popolazione, prospettico, multicentrico, condotto fra aprile 2010 e maggio 2011. Data la natura osservazionale dello studio, i pazienti hanno ricevuto il trattamento di routine nei Centri partecipanti.

Una CM era definita come un episodio febbrile con isolamento di due o più differenti specie di Candida. Una CMM era definita come un episodio febbrile con isolamento di una sola specie di Candida. Solo il primo episodio di candidemia registrato per un singolo paziente è stato considerato per l’analisi di mortalità. Sono stati inclusi nello studio gli episodi di candidemia in tutti i pazienti (compresi quelli di età <1 anno).

Le variabili quantitative e categoriche sono state registrate e confrontate fra i pazienti con CM e CMM, utilizzando il test del chi quadrato o di Fisher. Analisi univariate e multivariate sono state utilizzate per identificare i fattori associati con l’outcome.

RISULTATI

Nello studio CANDIPOP sono stati registrati 773 episodi di infezione ematica da Candida, con un’incidenza annuale di 0,89/1000 ricoveri. La presente analisi è basata su 752 episodi di candidemia in 729 pazienti. Fra questi, 15 episodi di CM sono stati identificati in 15 pazienti (1,9%).
Per quanto riguarda le caratteristiche cliniche di questi pazienti:

  • non vi erano differenze in termini di durata mediana di ospedalizzazione prima della candidemia fra i pazienti con CM (21 giorni) e quelli con CMM (20 giorni);
  • i pazienti con HIV presentavano una maggiore proporzione di CM (2/15, 13,3%) rispetto ai casi con CMM (14/737, 1,9%);
  • non vi erano differenze fra i due gruppi rispetto alla presenza di malattie sottostanti o comorbilità (Charlson index);
  • un precedente intervento chirurgico addominale era molto meno frequente nei pazienti con CM (0 pazienti) rispetto a quelli con CMM (28,6%);
  • una CM era più frequente nei pazienti con ustioni (13,3% vs 0,9%).

Nei casi di CMM, le specie di Candida più frequentemente identificate sono state:

  • C. albicans (336 pazienti, 45,6%)
  • C. parapsilosis (185 pazienti, 25,1%)
  • C. glabrata (96 pazienti, 13%)

mentre negli episodi di CM erano:

  • C. albicans (12 pazienti, 40%)
  • C. glabrata (7 pazienti, 23,3%)
  • C. parapsilosis (6 pazienti, 20%).

L’isolamento di C. glabrata era più frequente nei pazienti con candidemia mista, 96 casi, 13%
(p = 0,105).
Il tasso di mortalità globale e di mortalità dovuta a candidemia era significativamente maggiore nei pazienti con CM rispetto a quelli con CMM (Tabella). Oltre alla CM, variabili indipendentemente associate a un aumento della mortalità erano:

  • comorbilità (Charlson index)
  • candidemia primaria (fonte sconosciuta)
  • sepsi grave o shock
  • candidemia da C. krusei
  • ritardato inizio di una terapia antifungina efficace
  • ritardata rimozione del catetere venoso centrale (CVC).

Tabella. Mortalità degli episodi di candidemia nei pazienti con CM e CMM

OutcomeCM (n = 15)CMM (n = 737)Odds ratio (95%)Valore di p
Mortalità11 (73,3%)294 (39,9%)4,14 (1,21-15,57)0,010
Mortalità precoce (0-7 giorni)6 (40%)92 (12,5%)4,67 (1,44-14,76)0,008
Mortalità a 30 giorni9 (60%)223 (30,3%)3,46 (1,11-11,06)0,046
Morte dovuta a candidemia7 (46,7%)111 (15,1%)4,93 (1,58-15,33)0,006

DISCUSSIONE

In questa analisi, la proporzione di pazienti con CM fra tutti i pazienti con candidemia era pari all’1,9%. Questo risultato è simile a quello di altri studi, che hanno riportato una percentuale di CM compreso fra 2% e 10%.
Il risultato principale di questo studio è l’alta mortalità osservata nei pazienti con CM. Nonostante il piccolo numero di pazienti che presentavano una CM, l’associazione indipendente con la mortalità rimaneva anche dopo aggiustamento per le altre variabili prognostiche. Quindi, la presenza di una CM appare associato ad una peggiore prognosi di per sé, forse a causa di una maggiore carica microbica fungina.
In questa serie, i pazienti con infezione da HIV presentavano più frequentemente una CM. La tendenza dei pazienti con HIV a presentare candidemie miste è stata riportata in altri studi (fino al 10% degli episodi di CM) ed è stata correlata all’immunosoppressione cellulare. Alcuni tipi di immunodeficienza (come l’assenza di determinati recettori sulle cellule mononucleate o i deficit di interleuchine) sono stati descritti come favorenti infezioni polimicrobiche in animali da esperimento. Ulteriori studi sono necessari per identificare i determinanti di un possibile aumento di incidenza di CM nei pazienti immunocompromessi.
Come riportato in molti studi, la combinazione C. albicans-C. glabrata era la più frequente. Di conseguenza, considerando la frequente resistenza a fluconazolo di C. glabrata, la prescrizione di un trattamento adeguato potrebbe essere più difficile nei casi di CM.
In conclusione, la candidemia mista è un fattore predittivo significativo di mortalità. Considerando questa peggiore prognosi, altri noti fattori di rischio di mortalità, come un trattamento antifungino inappropriato o il ritardo nella rimozione del CVC, dovrebbero essere attentamente considerati in questi pazienti.

 

COMMENTO

Le infezioni fungine rappresentano un problema crescente negli ospedali, con un aumento negli ultimi 20 anni dei casi di micosi invasive dovute a patogeni opportunisti; nell’80% dei casi l’agente eziologico è la Candida e la frequenza è molto eterogenea: da 8 casi per 100.000 abitanti/anno nei Paesi europei, sino a 249 casi ogni 100.000 ricoverati/anno in Brasile, con il 90% circa di tutte le candidemie causato da quattro specie: C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis e C. parapsilosis (5,6%).

La mortalità associata a candidosi invasiva varia dal 35 al 60% e nelle candidemie dell’adulto la mortalità è del 15-35%. Le candidemie e le candidosi invasive hanno nella maggior parte dei casi origine intestinale, favorite dalle fasce estreme d’età e dalla presenza di comorbilità quali insufficienza renale, diabete, pancreatite, neutropenia, immunosoppressione, terapie antibiotiche, nutrizione parenterale e il ricovero prolungato, soprattutto se in ICU. Importanti, infine, i danni a carico di cute e mucose, ad esempio conseguenti a ustioni, traumi o chirurgia addominale, e la presenza di cateteri endovasali dei grossi vasi venosi.

Lo studio di Ramos e coll. si inserisce nel contesto specifico delle candidemie miste, con diverse specie di Candida isolate contemporaneamente, delineando le specifiche caratteristiche e i fattori di rischio peculiari, tra i quali spiccano, nella popolazione studiata, l’infezione da HIV e le ustioni. Globalmente, la candidemia mista veniva riscontrata solo nel 2% circa dei pazienti inclusi nello studio. Come termine di confronto, in uno studio italiano, le candidemie miste erano riportate con frequenza diversa, rispettivamente dell’1,6% e 4% in una popolazione di pazienti con candidemia precoce e tardiva (entro e oltre 10 giorni dal ricovero, rispettivamente) [1].

Quali sono le peculiarità dello studio di Ramos e collaboratori? La correlazione del polimicrobismo fungino con la mortalità, anche dopo aggiustamento per altri fattori prognostici, pur essendo il reperto microbiologico molto raro; inoltre, l’importanza specifica dell’infezione da HIV e del paziente ustionato va sottolineata, aprendo prospettive di dibattito negli specifici àmbiti di assistenza e di confronto multidisciplinare.

 

BIBLIOGRAFIA

  1. De Rosa FG, Trecarichi EM, Montrucchio C, et al. Mortality in patients with early- or late-onset candidaemia. J Antimicrob Chemother 2013;68(4):927-35.
 

AINF-1239863-0000-NOX-W-11/2019
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