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TISSOT F, AGRAWAL S, PAGANO L, ET AL.

ECIL-6 guidelines for the treatment of invasive candidiasis, aspergillosis and mucormycosis in leukemia and hematopoietic stem cell transplant patients

Haematologica 2017;102:433-44

SINTESI

La European Conference on Infections in Leukemia (ECIL) fornisce periodicamente raccomandazioni sulle strategie diagnostiche, profilattiche e di trattamento pre-emptive o mirato per vari tipi di infezioni nei pazienti con emopatie maligne o riceventi di trapianto di cellule staminali ematopoietiche. L’ECIL è il risultato della collaborazione fra European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT), European Leukemia Net (ELN) ed International Immunocompromised Host Society (ICSH). Dal 2005, i meeting ECIL hanno luogo ogni due anni e vengono seguiti dalla pubblicazione di raccomandazioni basate sull’evidenza, dopo valutazione della letteratura e discussione fra specialisti di quasi tutti i Paesi europei.
In questo manoscritto, il gruppo ECIL presenta l’update dai meeting ECIL-5 (settembre 2013) ed ECIL-6 (settembre 2015) delle raccomandazioni per il trattamento mirato di candidosi, aspergillosi e mucormicosi invasive.

METODI

Durante i meeting ECIL-5 ed ECIL-6, il gruppo di lavoro sulla terapia antifungina ha eseguito una ricerca della letteratura sui database PubMed e Cochrane delle nuove pubblicazioni sul trattamento delle micosi invasive. I tre sottogruppi (dedicati rispettivamente a candidosi, aspergillosi e mucormicosi) hanno stilato e presentato le loro raccomandazioni nel corso del meeting ECIL-5 e, a seguito di un ritardo nella pubblicazione, nuovamente, e con aggiornamenti, durante l’ECIL-6.
Il presente manoscritto include quindi un update da entrambi i meeting e prende il nome di “Linee guida ECIL-6 per il trattamento delle candidosi, aspergillosi e mucormicosi invasive nei pazienti con leucemia e riceventi di trapianto di cellule staminali ematopoietiche”. Le raccomandazioni sono classificate sulla base della FORZA della raccomandazione (tre livelli: A, B e C) e della QUALITÀ dell’evidenza (tre livelli: I, II e III).

CANDIDOSI INVASIVA

Le linee guida ECIL per la candidosi invasiva riguardano i pazienti ematologici così come la popolazione generale, poiché i dati provenienti dagli studi randomizzati includono principalmente pazienti non neutropenici. Analisi multivariate hanno dimostrato che nei pazienti con candidosi invasiva, fattori prognostici negativi indipendenti ai fini della sopravvivenza sono la terapia immunosoppressiva, lo score APACHE, l’infezione da C. tropicalis e l’età, mentre il trattamento con un’echinocandina e la rimozione del catetere sono entrambi fattori associati a una migliore sopravvivenza.
Di conseguenza, le echinocandine devono essere considerate il trattamento di prima linea nei pazienti con infezioni invasive da Candida, prima dell’identificazione della specie. La forza della raccomandazione è la stessa (A) per anidulafungina, caspofungina e micafungina, come anche per l’amfotericina B liposomiale; quest’ultimo farmaco presenta tuttavia un profilo di sicurezza meno favorevole e dovrebbe quindi essere considerato come un’alternativa in caso di controindicazioni alle echinocandine (Tabella 1).
Dopo la caratterizzazione della specie di Candida coinvolta, il trattamento dovrebbe essere guidato dai test di suscettibilità. In generale, le echinocandine rimangono i farmaci di scelta, eccetto che per C. parapsilosis, dove la terapia con fluconazolo risulta essere più appropriata (anche se un recente studio osservazionale non ha mostrato differenze in termini di mortalità a 30 giorni e persistenza della candidemia a 72 ore tra un regime con echinocandine e un regime con azoli in pazienti con candidemia da C. parapsilosis).

Tabella 1. Raccomandazioni ECIL-6 per il trattamento di prima linea della candidemia

  Terapia antifunginaPopolazione generalePazienti ematologici
  MicafunginaA IA II
  AnidulafunginaA IA II
  CaspofunginaA IA II
  Amfotericina B liposomialeA IA II
  Amfotericina B complessi lipidici
  o dispersione colloidale
B IIBII
  Amfotericina B desossicolatoC IC II
  FluconazoloA IC III
  VoriconazoloA IB II

INFEZIONI INVASIVE DA ASPERGILLUS

Le raccomandazioni per la terapia di prima linea nei pazienti con aspergillosi invasiva sono state basate su un numero ridotto di trial randomizzati, fra i quali pochi presentavano un alto numero di pazienti con documentazione micologica. Di conseguenza, la forza delle raccomandazioni fornite risulta generalmente bassa.

Voriconazolo e isavuconazolo ricevono entrambi una A come trattamento di prima linea di queste infezioni, mentre amfotericina B liposomiale viene considerata una possibile alternativa (forza della raccomandazione: B). L’utilizzo di amfotericina B desossicolato è invece controindicato, a causa della disponibilità di farmaci più efficaci e meno tossici per il trattamento dell’aspergillosi invasiva. In assenza di studi ben disegnati per il trattamento di prima linea, a tutte le combinazioni, compresa voriconazolo più anidulafungina, è stata assegnata una C (Tabella 2).

Tabella 2. Raccomandazioni ECIL-6 per il trattamento di prima linea dell’aspergillosi invasiva

  Terapia antifunginaGrado
  VoriconazoloA I
  IsavuconazoloA I
  Amfotericina B liposomialeB I
  Amfotericina B complessi lipidiciB II
  Amfotericina B dispersione colloidaleC I
  CaspofunginaC II
  ItraconazoloC III
  Combinazione voriconazolo + anidulafunginaC I
  Altre combinazioniC III
Raccomandazioni contro l’uso
  Amfotericina B desossicolatoA I

MUCORMICOSI

Rhizopus, Mucor, Lichtheimia (precedentemente classificato come Absidia), Cunninghamella, Rhizomucor, Apophysomyces e Saksenaea sono i generi più frequentemente implicati nelle mucormicosi umane. Cunninghamella spp. è la più virulenta in modelli sperimentali e può essere associata a una più alta mortalità nei pazienti affetti.
Al momento non esiste sufficiente evidenza che l’identificazione della specie di mucormicosi possa guidare la scelta del trattamento antifungino. Comunque, la differenziazione fra mucormicosi e altre micosi invasive è di importanza critica, poiché possiede importanti implicazioni terapeutiche.
Amfotericina B liposomiale è il farmaco di scelta nel trattamento di prima linea (forza della raccomandazione: B). Posaconazolo e isavuconazolo sono farmaci attivi in vitro per questi microrganismi. Inoltre, fortemente raccomandato (A) è il controllo delle condizioni sottostanti, incluso il controllo del diabete, la somministrazione di fattori di crescita ematopoietici in caso di neutropenia, la sospensione del trattamento steroideo e la riduzione della terapia immunosoppressiva (Tabella 3).

Tabella 3. Raccomandazioni ECIL-6 per il trattamento di prima linea delle mucormicosi

  Terapia antifunginaGrado
  Amfotericina B desossicolatoC II
  Amfotericina B liposomialeB II
  Amfotericina B complessi lipidiciB II
  Amfotericina B dispersione colloidaleC II
  PosaconazoloC III
  Terapia di combinazioneC III

DISCUSSIONE E CONCLUSIONI

L’update delle raccomandazioni ECIL per il trattamento antifungino riportato in questo documento si era reso necessario a causa della comparsa di nuovi importanti dati.
Nel trattamento della candidosi invasiva, i dati più rilevanti vengono da una vasta review condotta su 7 studi clinici di primaria importanza. L’analisi multivariata permette adesso una raccomandazione molto forte a favore del trattamento con un’echinocandina nella terapia di prima linea di una candidemia, indipendentemente dai fattori predisponenti sottostanti. La controversia sul ruolo benefico della rimozione del catetere può adesso essere considerata risolta.
Nuovi dati di grande interesse provengono anche dalla pubblicazione di uno studio sulla terapia di combinazione di prima linea con voriconazolo e anidulafungina nell’aspergillosi invasiva e di uno studio randomizzato di confronto fra isavuconazolo e voriconazolo, che ha dimostrato la pari efficacia e la minore tossicità del trattamento con isavuconazolo. Le linee guida dedicate alle infezioni da Aspergillus adesso includono i risultati di questi due trial clinici e dovrebbero aiutare i clinici nelle decisioni terapeutiche.
Poiché pochi nuovi dati sono stati pubblicati sull’argomento dalle ultime linee guida ECIL, non sono state apportate modifiche maggiori nella gestione delle mucormicosi.

 

COMMENTO

a cura di Leonardo Potenza
Unità Operativa Complessa e Cattedra di Ematologia, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche Materno-infantili e dell’Adulto, Azienda Ospedaliero Universitaria Policlinico, Modena

La European Conference on Infections in Leukemia (ECIL) ha presentato l’aggiornamento, rispetto al 2015, delle sue raccomandazioni per le strategie di trattamento delle candidiasi, aspergillosi e mucormicosi invasive. Le raccomandazioni possono essere riassunte come segue.

Per il trattamento delle candidiasi invasive, sono state prese in considerazione 22 pubblicazioni maggiori. Le echinocandine devono essere considerate come trattamento di prima linea per le infezioni invasive da Candida, in attesa dell’identificazione della specie (grado di evidenza A). Tuttavia la qualità dell’evidenza per i pazienti neutropenici risulta bassa (II) rispetto alla popolazione generale, per il numero esiguo di tali pazienti arruolati nei trial clinici. Ad amfotericina B liposomiale è stato attribuito un grading di evidenza letteraria AII per i pazienti ematologici per l’efficacia simile a micafungina. Tuttavia, a causa di un profilo di sicurezza meno favorevole, la scelta di questo farmaco rimane un’alternativa solo in caso di controindicazione alle echinocandine. Dopo l’identificazione della specie, la terapia sarà guidata dalla suscettibilità del ceppo isolato.

La raccomandazione riguardo la rimozione del catetere venoso centrale rimane per tutti i pazienti (AII), compresi quelli affetti da patologie ematologiche (BII).

Per il trattamento di prima linea dell’aspergillosi invasiva, il panel di esperti mantiene le già note indicazioni per voriconazolo e amfotericina B liposomiale e introduce come principale novità isavuconazolo cui attribuisce grading AI, considerato che il farmaco si è dimostrato efficace come voriconazolo e con un miglior profilo di sicurezza.

Nessuna delle due analisi post-hoc dei trial che comparavano dosi standard verso alte dosi di amfotericina B liposomiale e voriconazolo verso amfotericina B desossicolato, rispettivamente, ha portato a modifiche del grading dei farmaci coinvolti. Le analisi hanno altresì sollevato il problema della bassa percentuale di arruolamento di casi microbiologicamente documentati.

L’utilizzo di terapia di combinazione, esclusivamente voriconazolo e anidulafungina, è stata valutata CI perché l'efficacia è stata riportata su un ridotto numero di pazienti con infezione documentata micologicamente. Il panel, infatti, ha riconosciuto come la maggior parte degli studi abbiano arruolato pochi pazienti con infezione documentata micologicamente e hanno giustamente concluso che tali studi non possono produrre raccomandazioni di grado elevato. Da notare come nessuno studio abbia valutato il trattamento delle aspergillosi invasive breakthrough dopo il fallimento della profilassi con posaconazolo o voriconazolo.

Nessuna novità in tema di trattamento di seconda linea dell’aspergillosi invasiva.

Per il trattamento della mucormicosi invasiva, il gruppo ECIL non introduce novità, ma evidenzia una carenza di studi sia per quanto riguarda la suscettibilità dei vari generi e/o specie di Mucorales agli antifungini sia per quanto riguarda l’efficacia degli antifungini nella pratica clinica. L’approccio multidisciplinare e l’utilizzo di amfotericina B liposomiale al dosaggio di 5 mg/kg/die restano i capisaldi della gestione clinica delle mucormicosi invasive. Nessuna menzione viene fatta sull’utilizzo di isavuconazolo, probabilmente a causa delle caratteristiche retrospettive dello studio su isavuconazolo nel trattamento di mucormicosi invasive e del fatto che lo studio è successivo alla valutazione del panel.

In conclusione il gruppo ECIL ci fornisce una versione aggiornata del trattamento delle infezioni fungine invasive, che include un grading comparabile alle altre raccomandazioni ECIL, novità in tema di trattamento delle candidiasi e aspergillosi invasive, ed evidenzia come vi sia ancora tanto da studiare in tema di terapia e trattamento della mucormicosi invasiva.

 

AINF-1236475-0000-MLT-W-10/2019
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