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LUZZATI R, MERELLI M, ANSALDI F, ET AL.

Nosocomial candidemia in patients admitted to medicine wards compared to other wards: a multicentre study

Infection 2016;44:747-55

SINTESI

Le infezioni invasive nosocomiali da Candida spp. rappresentano un problema medico significativo, con alta incidenza e prognosi grave fra i pazienti ospedalizzati nei Paesi sviluppati. Secondo diversi studi, il 40-60% degli episodi di candidemia si sviluppa in pazienti ricoverati in reparti di Medicina Interna. Questi pazienti potrebbero presentare caratteristiche demografiche, cliniche e prognostiche diverse rispetto ai pazienti ricoverati nei reparti chirurgici e di Terapia Intensiva.
In questo studio, è stata testata l’ipotesi che la candidemia presentasse differenze in termini di epidemiologia, fattori di rischio, trattamento e outcome fra i pazienti ricoverati in reparti di medicina e quelli ricoverati in chirurgia e Unità di Terapia Intensiva (ICU).

METODI

Studio retrospettivo multicentrico condotto su pazienti adulti (>18 anni) affetti da candidemia nosocomiale (Candida spp. identificata in campioni ematici dal laboratorio di microbiologia ≥48 ore dopo il ricovero) ricoverati in 6 ospedali pubblici localizzati nel Nord-Est dell’Italia, da gennaio 2011 a dicembre 2013. Le aree di ospedalizzazione sono state suddivise in reparti di medicina (Medicina Interna e Unità Specialistiche Mediche) e reparti chirurgici e ICU, combinati insieme.
Per i pazienti con episodi multipli di candidemia è stato considerato solo il primo episodio. Potenziali fattori di rischio per candidemia sono stati registrati in “case report form” standardizzati.
Il tasso grezzo complessivo di mortalità è stato calcolato a 30 giorni dalla diagnosi di candidemia, differenziando i pazienti morti con e senza fungemia. Inoltre, sono stati analizzati i fattori di rischio per morte con candidemia, inclusi i dati demografici, le aree di ospedalizzazione, i fattori legati all’ospite e alla gestione sanitaria, la distribuzione delle specie di Candida, il trattamento antifungino, la rimozione del catetere venoso centrale (CVC) e la gravità della sepsi.

RISULTATI

Nel periodo 2011-2013, sono stati identificati un totale di 686 pazienti con candidemia nosocomiale (età media: 70 anni). Al momento della diagnosi di candidemia, 624 (91%) dei casi presentavano comorbilità (in particolare tumori solidi, diabete mellito e insufficienza renale). Candida albicans era la specie isolata più frequentemente (55% dei casi). Nei 599 pazienti valutabili per il trattamento antifungino, l’agente più impiegato era fluconazolo (60,9%), seguito da caspofungina (17,1%) e anidulafungina (7,7%).
Dei 686 pazienti:

  • 367 (53,5%) erano ricoverati in reparti di medicina e
  • 319 (46,5%) in reparti di chirurgia e ICU.

Il confronto dei fattori di rischio e delle variabili cliniche fra i pazienti ricoverati in medicina e quelli in chirurgia o ICU ha mostrato che:

  • i fattori di rischio per candidemia legati all’ospite (comorbilità, infezione da HIV, ipoalbuminemia, colonizzazione da Candida, batteriemia concomitante) erano più comuni nei pazienti di medicina, mentre i fattori legati alla gestione clinica (CVC, catetere urinario, dialisi, trattamenti concomitanti, ventilazione meccanica ecc.) erano più frequenti nei pazienti di chirurgia/ICU;
  • i pazienti chirurgici e ICU presentavano sepsi grave e shock settico più frequentemente (71,7%) rispetto ai pazienti di medicina (59,9%) (p = 0,003);
  • il Charlson comorbidity index era più alto nei pazienti di medicina rispetto agli altri (p = 0,002);
  • la rimozione del CVC e un trattamento antifungino adeguato erano meno frequenti nei pazienti di medicina rispetto a quelli di chirurgia/ICU (p <0,001 per entrambi).

In totale, 149 (40,6%) pazienti sono deceduti con candidemia nei reparti di medicina verso 69 (21,6%) negli altri reparti (p <0,001), dimostrando un outcome peggiore nei pazienti internistici.
La mortalità globale a 30 giorni dei pazienti con candidemia è stata pari al 36,3%. All’analisi multivariata, fattori di rischio indipendenti per il decesso erano:

  • età
  • alto Charlson score
  • sepsi grave e shock settico
  • nessuna terapia antifungina

mentre fattori associati a maggiore probabilità di sopravvivenza erano:

  • chirurgia maggiore
  • rimozione del CVC.

DISCUSSIONE

In questo studio multicentrico, quasi tutti i soggetti adulti con candidemia nosocomiale erano pazienti anziani. Sebbene la candidemia sia più frequente in età avanzata, i dati su questa popolazione di pazienti in crescita progressiva sono ancora limitati. Inoltre, la maggioranza dei pazienti presentava comorbilità, costituendo una popolazione particolarmente a rischio.

Oltre la metà dei pazienti analizzati era ricoverata in unità di medicina interna e di specialistica medica al momento della comparsa della candidemia. Questo dato concorda con altri studi condotti nella realtà italiana, in cui gli episodi di candidemia venivano osservati prevalentemente in pazienti ricoverati in reparti di medicina.

Da questo punto di vista, l’impatto di molti fattori di rischio per candidemia era chiaramente differente in questo studio fra i pazienti di medicina e quelli ricoverati in reparti chirurgici o ICU. Complessivamente, i dati suggeriscono che la predominanza di fattori per candidemia legati all’ospite e non prevenibili nei pazienti ricoverati in medicina rende gli sforzi per la riduzione dei fattori legati alla gestione clinica persino più cruciali in questa popolazione.

È da sottolineare che la mortalità a 30 giorni dei pazienti ricoverati nei reparti di medicina era significativamente più alta di quella di pazienti ricoverati in altri ambiti. Questa differenza può essere attribuita a fattori come l’età dei pazienti, la gravità della malattia, il trattamento della candidemia e il source control. Infatti, il 40% circa di questi pazienti ha ricevuto un trattamento antifungino inadeguato (basse dosi di fluconazolo) o nessun trattamento. Inoltre, solo poco più del 50% dei pazienti è stato sottoposto a rimozione del CVC.

Infine, dal punto di vista della terapia antifungina, l’analisi di questa serie di pazienti mostra che il fluconazolo era il farmaco più comunemente usato, nonostante la presenza di candidemia grave in circa due terzi dei pazienti. In realtà, questo approccio terapeutico non corrisponde a quanto raccomandato dalle principali linee guida italiane e internazionali (SITA, IDSA, ESCMID) per il trattamento dei pazienti con candidosi invasiva, le quali raccomandano l’uso di un’echinocandina come terapia di prima linea. Questi dati dimostrano la necessità di diffondere una maggiore consapevolezza della gestione ottimale della candidemia, specialmente nei reparti di medicina degli ospedali italiani.

 

COMMENTO

a cura di Francesco G. De Rosa
Professore Associato, Malattie Infettive - Dipartimento di Scienze Mediche, Università di Torino

Il lavoro di Luzzati e coll. affronta il problema delle candidemie mettendo a confronto pazienti internistici con pazienti ricoverati in altri reparti, in uno studio retrospettivo sul periodo 2011-2013. Esistono tanti studi, per lo più italiani, sulla definizione quantitativa del fenomeno dal punto di vista dell’epidemiologia: numeri, percentuali, incidenza, prevalenza. La chiave dell’originalità dello studio di Luzzati è già nell’abstract, ove è scritto che i pazienti internistici hanno una mortalità maggiore dei pazienti ricoverati in altri reparti pur presentando una minore gravità in termini di frequenza di sepsi grave e shock settico. La problematica quindi si presta a considerazioni semplici e difficili, epidemiologiche e cliniche, diagnostiche e terapeutiche.

Riconosciamo allo studio in oggetto un’originalità che, pur nel generico difetto degli studi retrospettivi, offre uno strumento di stewardship anche nell’ottica dell’epidemiologia locale. Lo studio conferma quindi che i pazienti internistici, che rappresentano più della metà, sono meno gravi ma hanno un maggior numero di comorbilità e una mortalità più elevata dei pazienti ricoverati in chirurgia [1]. Lo studio confema anche che, dal punto di vista pratico, ci sono enormi difficoltà a riconoscere precocemente una candidemia in ambiente internistico, creando facili ritardi terapeutici in assenza di regole certe diagnostiche, di valori predittivi positivi, di score patogenetici utilizzabili e validati. Dal punto di vista epidemiologico, ci sono candidemie a esordio precoce e tardivo, ritardi terapeutici frequenti oltre le 24 ore, terapie fungistatiche e fungicide, strategie più spesso empiriche e poco pre-emptive ancora oggi [1-3].

L’articolo offre importanti insight anche sul fenomeno dell’invecchiamento con un’elevata età media, sulla sensibilità dose-dipendente di C. glabrata (circa un terzo degli isolati), sull’utilizzo di antifungini, con fluconazolo come antifungino più utilizzato, spesso a dosaggio non ottimale. Ad esempio, dal punto di vista epidemiologico, a parte i numeri assoluti, il rischio di candidemia è davvero più elevato se calcolato per numero di ricoveri o per 1000 giornate di ricovero rispetto agli ambienti chirurgico e intensivistico? È possibile ridurre l’eccesso di mortalità internistica intervenendo su fattori di rischio modificabili e non modificabili? O piuttosto c’è necessità di proporre e validare adeguati schemi di diagnostica precoce, riproponendo lo schema Italic o proponendo i risultati della Consensus Medical [4-5].

In sintesi, Luzzati e coll. illustrano egregiamente le peculiarità delle candidemie internistiche, ricordando come siano necessarie strategie di prevenzione e di precoce identificazione del rischio, su un substrato internistico di età media elevata e di comorbilità, con una terapia appropriata spesso somministrata oltre 24-48 ore dalla comparsa dei segni e sintomi; con possibile assenza di febbre; con necessità di precoce rimozione delle linee venose centrali.

In uno studio simile è stato messo in evidenza come le echinocandine siano significativamente associate a diminuzione della mortalità in ambiente internistico, laddove il ritardo terapeutico sia presente e la diagnosi sia basata sulle emocolture [1]. C’è quindi poi spazio per una semplificazione terapeutica (de-escalation) quando la specie è identificata, la sensibilità a fluconazolo è documentata, il paziente non ha più febbre, le emocolture sono negativizzate e le linee venose centrali sono state rimosse, in accordo con tutte le linee guida.

 

BIBLIOGRAFIA

  1. De Rosa FG, Corcione S, Filippini C, et al. The Effect on mortality of fluconazole or echinocandins treatment in candidemia in internal medicine wards. PLoS One 2015;10(5):e0125149.
  2. Tascini C, Falcone M, Bassetti M, et al. Candidemia in patients with body temperature below 37°c and admitted to Internal Medicine wards: assessment of risk factors. Am J Med 2016;129(12):1330.e1-1330.e6.
  3. Bassetti M, Molinari MP, Mussap M, Viscoli C, Righi E. Candidaemia in internal medicine departments: the burden of a rising problem. Clin Microbiol Infect 2013;19(6):E281-4.
  4. Scudeller L, Viscoli C, Menichetti F, et al.; ITALIC Group. An Italian consensus for invasive candidiasis management (ITALIC). Infection 2014;42(2):263-79.
  5. Scudeller L, Bassetti M, Concia E, et al.; MEDICAL group.; Società Italiana di Terapia Antinfettiva (SITA); Federazione delle Associazioni dei Dirigenti Ospedalieri Internisti (FADOI). MEDical wards Invasive Candidiasis ALgorithms (MEDICAL):Consensus proposal for management. Eur J Intern Med 2016;34:45-53.
 

a cura della redazione di Editamed Srl
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