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LAGUNES L, BORGATTA B, MARTÍN-GOMEZ MT, ET AL.

Predictors of choice of initial antifungal treatment in intraabdominal candidiasis

Clin Microbiol Infect 2016;22:719-24

SINTESI

La candidiasi intra-addominale (IAC) è la seconda più frequente forma di infezione invasiva da Candida dopo la candidemia ed è stata associata ad alti tassi di mortalità, compresi fra il 25% e il 40%. Sebbene un trattamento tempestivo sia essenziale nel ridurre la mortalità, le linee guida internazionali sono principalmente focalizzate sulla candidemia e forniscono poche indicazioni per il trattamento antifungino delle IAC. La terapia appropriata di queste infezioni è basata sull’uso di azoli, polieni o echinocandine, ma le differenze fra questi gruppi di trattamento non sono state valutate.
Recentemente, un ampio studio multicentrico eseguito dallo stesso gruppo sui casi di IAC ha dimostrato un alto tasso di mortalità in questi pazienti, pari al 27%. L’obiettivo di questa analisi secondaria è quello di identificare la pratica clinica attuale nel trattamento antifungino iniziale (IAT) degli episodi di IAC in uno scenario di real life e di definire i fattori predittivi nella scelta dei diversi agenti antifungini.

METODI

Studio retrospettivo multicentrico multinazionale, condotto presso 13 ospedali universitari in 4 Paesi (Italia, Grecia, Spagna e Brasile), durante un periodo di 3 anni (2011-2013).
Tutti i casi di IAC (definiti secondo il consenso Europeo 2013) sono stati registrati consecutivamente, inclusi i seguenti dati:

  • caratteristiche demografiche dei pazienti;
  • caratteristiche dell’infezione (fonte dell’infezione, specie di Candida, precedente esposizione antibiotica, tipo e tempo di terapia antifungina somministrata, controllo della fonte).

Sono stati inclusi nel gruppo di trattamento tutti i pazienti che hanno ricevuto un trattamento antifungino, suddivisi in due gruppi secondo il tipo di IAT: echinocandine e azoli. I pazienti trattati con amfotericina sono stati esclusi dall’analisi.

RISULTATI

In un periodo di 3 anni, sono stati registrati 481 casi di IAC. Un totale di 323 pazienti hanno ricevuto un trattamento antifungino. Dopo esclusione di 13 casi (4%) che hanno ricevuto amfotericina B, sono stati inclusi nel gruppo di trattamento ed analizzati:

  • 209 pazienti (64,7%) trattati con un’echinocandina;
  • 101 pazienti (32,3%) trattati con un azolo.

Considerando le caratteristiche cliniche del gruppo di trattamento:

  • i pazienti trattati con azoli erano più frequentemente maschi (68,3% vs 51,2%) e presentavano più frequentemente candidemia (27,3% vs 13,4%) e precedente colonizzazione da Candida (40,4% vs 24,9%);
  • i pazienti riceventi echinocandine presentavano uno score APACHE II significativamente più alto (mediana 17 vs 16), avevano più frequentemente una peritonite secondaria (44,7% vs 26,8%) o uno shock settico (52,3% vs 39,6%) ed erano più spesso ricoverati in un reparto chirurgico (55,5% vs 37%).

All’analisi multivariata, le principali tre variabili indipendentemente associate all’uso di un trattamento empirico con echinocandine erano (OR aggiustato per centre effect):

  • shock settico (aOR: 1,54)
  • score APACHE II >15 (aOR: 1,16)
  • ricovero in un reparto chirurgico alla diagnosi (aOR: 1,16).

Il tipo di IAT non era influenzato dalla specie di Candida isolata. Nessuna differenza in termini di mortalità a 30 giorni è stata osservata fra i due gruppi (26,9% nel gruppo echinocandine vs 22,8% nel gruppo azoli).

DISCUSSIONE

I pazienti con più alto score di rischio e shock settico al momento della diagnosi hanno più frequentemente ricevuto un’echinocandina come IAT, mentre è stato osservato un trend in favore degli azoli in presenza di candidemia o di precedente esposizione ad azoli.
Secondo le attuali linee guida IDSA ed ESCMID, nei pazienti con candidosi invasiva viene fortemente raccomandato un trattamento con echinocandine in presenza di shock settico, instabilità emodinamica o alto rischio di un agente causale resistente agli azoli. In questa analisi, lo shock settico è stato identificato come determinante indipendente per ricevere un trattamento basato su un’echinocandina come IAT, in accordo con le linee guida, ed è stata osservata una tendenza all’uso di questi agenti nei pazienti con più alti score di gravità alla diagnosi. Tuttavia, non è stata trovata un’associazione fra l’uso di echinocandine e precedente esposizione agli azoli, una situazione potenzialmente associata a un aumento delle specie azoli-resistenti.
Questa vasta analisi multicentrica rappresenta uno scenario di real life e riflette il processo decisionale impiegato nella pratica clinica nella scelta di un agente antifungino. In realtà, lo studio suggerisce che la prescrizione di antifungini per le IAC al letto del paziente non sempre è conforme alle linee guida (per es. uso di fluconazolo in presenza di C. glabrata o di precedente esposizione agli azoli); ulteriori sforzi di diffusione e misure educazionali sono quindi necessari per favorire l’uso del trattamento in accordo con le linee guida.

CONCLUSIONI

Le echinocandine erano preferite come trattamento antifungino iniziale nei pazienti con IAC e shock settico e nei pazienti ricoverati in reparti chirurgici alla diagnosi. Non sono state osservate differenze statistiche nella mortalità fra i due gruppi di trattamento negli episodi di IAC, sebbene le echinocandine fossero somministrate in pazienti con malattia più grave.

COMMENTO

a cura di Daniela Pasero
Terapia Intensiva Cardiochirurgica, SC Anestesia e Rianimazione 1U; Dipartimento di Anestesia e Rianimazione; AO Città della Salute e della Scienza, Torino.

La scelta della terapia antifungina iniziale in caso di candidiasi intra-addominale rimane tuttora un problema di difficile gestione, perché i criteri clinici per definire tale forma d’infezione fungina invasiva non sono specifici e le linee guida internazionali si focalizzano principalmente sulla candidemia e fanno poco riferimento alla terapia antifungina in caso di infezione invasiva da Candida a livello addominale.

La candidiasi intra-addominale è la seconda forma d’infezione fungina invasiva da Candida più frequente nel paziente critico dopo la candidemia ed è associata a un’elevata mortalità che si assesta tra il 25% e il 40%. Un ritardo nell’inizio della terapia si associa a un incremento della mortalità in tutte le forme di candidiasi invasiva e nel caso delle candidiasi intra-addominali è importante anche il controllo dell’origine dell’infezione fungina, che incide pesantemente sull’elevata mortalità, attestata, secondo un recente ampio trial internazionale multicentrico, intorno al 27%, ma che sale al 38,9% se consideriamo i pazienti che con tale diagnosi vengono ricoverati in terapia intensiva [1].

Che cosa s’intende per candidiasi intra-addominale? In accordo con una recente Consensus Europea, pubblicata nel 2013 [2], veniva data una definizione a un episodio di candidiasi intra-addominale nei seguenti casi:

  1. l’isolamento di Candida dall’esame diretto microscopico o tramite coltura da campioni di tessuto intra-addominale necrotico o purulento, prelevati durante l’intervento chirurgico o in seguito ad aspirazione percutanea;
  2. la crescita di Candida nella bile, sui device introdotti nei dotti biliari e su biopsie di organi intra-addominali;
  3. la crescita di Candida da emocoltura in un contesto clinico di peritonite secondaria o terziaria, in assenza di altri patogeni;
  4. la crescita di Candida dai tubi intra-addominali, se posizionati da meno di 24 ore prima della coltura.

Le stesse linee guida internazionali non danno una chiara indicazione sui criteri da adottare per l’inizio di una terapia antifungina per candidiasi intra-addominale, quando partire con una terapia empirica, quanto siano importanti il timing e l’adeguatezza della terapia, ma ancor di più in questa tipologia di pazienti, il “source control”, ovvero il controllo e l’eradicazione della fonte dell’infezione fungina a livello addominale.

L’ampio studio internazionale multicentrico di Lagunes et al., oggetto di questo commento, ha dato un discreto contributo per quel che riguarda l’individuazione di quelli che sono i predittori per la scelta di un’iniziale terapia antifungina nei pazienti con diagnosi di candidiasi intra-addominale. Si tratta di un’analisi retrospettiva di un grande trial internazionale multicentrico su 481 pazienti con diagnosi di candidiasi intra-addominale, di cui 323 avevano ricevuto un trattamento antifungino, mentre 158 non avevano ricevuto terapia.

In una prima analisi pubblicata nel 2015 [1], gli autori avevano osservato che l’incremento della mortalità a 30 giorni in questi pazienti si associava a diversi fattori di rischio: all’età (OR 1,05; IC al 95% 1,03-1,07), all’APACHE II score (OR 1,05; IC al 95% 1,01-1,08), alla peritonite secondaria (OR 1,72; IC al 95% 1,02-2,89), allo shock settico (OR 3,29; IC al 95% 1,88-5,86), a un non adeguato controllo della sorgente infettiva (OR 3,35; IC al 95% 2,01-5,63), a una terapia antifungina non adeguata (OR 1,81; IC al 95% 1,04-3,16). Come si può osservare da questi risultati del lavoro pubblicato nel 2015, i due fattori predittivi più forti che emergono dall’analisi multivariata sono un non adeguato controllo della fonte infettiva e la presenza di shock settico [1]. Inoltre, in un’analisi sui pazienti affetti da shock settico il non adeguato controllo della sorgente infettiva determinava un incremento importante della mortalità fino al 60% e oltre, indipendentemente che fosse stata impostata una terapia antifungina adeguata, mentre se la fonte infettiva era stata eradicata l’inizio di una terapia antifungina adeguata riduceva la mortalità intorno al 25% [1]. Pertanto, che cosa s’intende per adeguato controllo della sorgente infettiva? Gli stessi autori davano una definizione ben precisa, ovvero (a) drenaggio delle raccolte fluide infette, (b) rimozione del tessuto infetto e dei device o corpi estranei, (c) misure definitive atte a correggere alterazioni anatomiche, che esitassero in continue contaminazioni microbiche e a recuperare la funzione ottimale entro 48 ore dalla diagnosi di candidiasi intra-addominale.

Il trattamento antifungino veniva considerato adeguato se l’isolato era sensibile e se la dose era adeguata sia come dose carico sia come mantenimento anche in base all’adeguamento al peso corporeo per i pazienti obesi.

Lagunes et al., in questa seconda analisi retrospettiva del grande trial multicentrico internazionale condotto tra il 2011 e il 2013, sono andati ad analizzare solo i pazienti che avevano ricevuto il trattamento per valutare qual è l’atteggiamento attuale, ovvero la pratica corrente, nell’inizio della terapia antifungina nei pazienti con diagnosi di candidiasi intra-addominale e quali possono essere i predittori per la scelta di una terapia antifungina piuttosto che un’altra. Dall’analisi sono poi stati esclusi i pazienti che avevano ricevuto amfotericina B perché erano in numero esiguo, solo 13. Pertanto l’analisi è stata eseguita confrontando i pazienti che avevano ricevuto echinocandine (n=209) con quelli che avevano ricevuto azoli (n=101). A una prima analisi si può osservare che le echinocandine venivano prescritte con più frequenza nei pazienti più gravi (APACHE II score più elevato), che si presentavano con lo shock settico, con una peritonite secondaria e nei pazienti dei reparti chirurgici, mentre gli azoli venivano prescritti nei pazienti con precedente esposizione ad azoli e in quelli con diagnosi di candidemia. Facendo un’analisi multivariata, le variabili che più si associavano a una scelta di un’echinocandina rispetto agli azoli erano lo shock settico e il ricovero in un reparto chirurgico. Colpisce molto la terapia iniziale con azoli nella maggior parte dei casi di candidemia associata, circa il 10-15% sul totale dei pazienti affetti da candidiasi intra-addominale, comunque una piccola porzione della popolazione, ma che descrive un atteggiamento differente da quello suggerito dalle ultime linee guida ESMID. Ancora più distante dalle indicazioni delle linee guida internazionali è il dato emerso sui pazienti con precedente esposizione agli azoli, che nella maggior parte dei casi avevano iniziato una terapia con azoli (22,8% vs 11,5%, p=0,009) in corso di infezione intra-addominale. Andando poi a guardare il numero reale di pazienti, rappresentavano il 10% della popolazione in studio, che coincideva all’incirca con la percentuale di pazienti che presentavano resistenza agli azoli (11%), tasso più elevato rispetto a precedenti dati europei (5,1%) [3] e del Nord America (6,6%) [4], mentre i dati sulle echinocandine si sono rivelati eccellenti essendo stato osservato solo un 2% di non suscettibilità, dato decisamente inferiore se paragonato a quelli americani, che hanno mostrato l’addome come un reservoir di Candida resistente alle echinocandine [5].

La terapia empirica inoltre era più frequentemente impostata nei pazienti che all’esordio presentavano uno shock settico (36,9% vs 14,5%, p <0,001), come mostrato nella prima analisi del 2015 [1].

Il fatto che non sia emersa una differenza in termini di mortalità tra i pazienti trattati con echinocandine rispetto a quelli che hanno ricevuto azoli potrebbe essere in qualche modo motivato dal fatto che a priori i pazienti più gravi (con APACHE II score più elevato) e i pazienti con shock settico nella gran parte dei casi ricevevano un trattamento con echinocandine come terapia iniziale, pertanto i gruppi in esame non erano omogenei e non si può trarre la conclusione che non ci sia alcuna differenza tra i due trattamenti.

In conclusione, ciò che è importante sottolineare è che il fattore che maggiormente incide sull’outcome di questi pazienti è il “source control”, ovvero il controllo dell’eradicazione del focus infettivo [1]. Solo in seconda battuta la scelta di una terapia antifungina adeguata può aumentare la sopravvivenza. Infine la scelta di un’echinocandina come terapia iniziale, sia empirica sia mirata nei pazienti che esordiscono con shock settico o che presentano un livello di maggior gravità, può costituire un buon criterio di scelta di una terapia adeguata che eviti l’uso di tali molecole su larga scala, in modo da continuare a preservarne l’elevata suscettibilità e limitare i fenomeni di farmaco-resistenza.

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Bassetti M, Righi E, Ansaldi F, et al. A multicenter multinational study of abdominal candidiasis: epidemiology, outcomes and predictors of mortality. Intensive Care Med 2015;41:1601-10.
  2. Bassetti M, Marchetti M, Chakrabarti A, et al. A research agenda on the management of intra-abdominal candidiasis: results from a consensus of multinational experts. IntensiveCare Med 2013;39: 2092-106.
  3. Bassetti M, Merelli M, Righi E, et al. Epidemiology, species distribution, antifungal susceptibility, and outcome of candidemia across five sites in Italy and Spain. J Clin Microbiol 2013;51:4167-72.
  4. Maubon D, Garnaud C, Calandra T, et al. Resistance of Candida spp. to antifungal drugs in the ICU: where are we now? Intensive Care Med 2014;40:1241-55.
  5. Shields RK, Nguyen MH, Press EG, Clancy CJ. Abdominal candidiasis is a hidden reservoir of echinocandin resistance. Antimicrob Agents Chemother 2014;58:7601-5.
 

a cura della redazione di Editamed Srl
AINF-1221032-0000-CAN-W-05/2019
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