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KIM JH, BENEFIELD RJ, DITOLLA K

Utilization of posaconazole oral suspension or delayed-released tablet salvage treatment for invasive fungal infection

Mycoses 2016;59:726-733

SINTESI

Il trattamento con posaconazolo, un farmaco dotato di attività antifungina ad ampio spettro contro varie specie di lieviti e muffe, è stato impiegato con successo in pazienti con infezioni fungine invasive (IFI), intolleranti o refrattari ad altri farmaci antifungini. Tuttavia, la biodisponibilità orale di posaconazolo in sospensione orale (SUS), la formulazione classicamente usata, è molto variabile e influenzata da molti fattori, incluse l’assunzione di cibo e la terapia con anti-acidi. Recentemente, è stata introdotta una nuova formulazione di questo farmaco, in compresse a rilascio ritardato (TAB), il cui assorbimento appare essere minimamente influenzato da assunzione di cibo, presenza di mucosite e pH gastrico, permettendo quindi il raggiungimento di concentrazioni sieriche più alte rispetto a posaconazolo SUS.
In questo studio viene riportata l’esperienza clinica con l’uso di posaconazolo come terapia di salvataggio nei pazienti con IFI, utilizzando entrambe le formulazioni, SUS e TAB, del farmaco.

METODI

Studio retrospettivo condotto su tutti i pazienti che hanno ricevuto terapia di salvataggio con posaconazolo SUS o TAB fra dicembre 2007 e marzo 2014 alla University of Utah, Health Sciences Center, Salt Lake City, Utah, USA.
I seguenti criteri di inclusione sono stati utilizzati per definire la terapia di salvataggio con posaconazolo:

  1. intolleranza ad altri farmaci antifungini
  2. IFI refrattaria (mancato miglioramento clinico dopo almeno 7 giorni di trattamento con altri antifungini)
  3. uso di posaconazolo come terapia di salvataggio contro casi di IFI provata e probabile.

Sono stati esclusi i casi in cui posaconazolo era stato utilizzato in combinazione con altre terapie antifungine di prima linea per l’intero corso di trattamento o nei casi di IFI possibile (criteri EORTC/MSG).
Per tutti i pazienti arruolati, sono stati raccolti i principali dati demografici e clinici (diagnosi e classificazione di IFI, precedente trattamento antifungino e ragioni dell’interruzione, tipo e dosaggio di posaconazolo utilizzato, durata del trattamento, concentrazioni sieriche di valle di posaconazolo, eventi avversi e risposta clinica al trattamento di salvataggio con posaconazolo), fino a 30 giorni dopo la fine della terapia con posaconazolo.

RISULTATI

Dopo applicazione dei criteri di inclusione e di esclusione, sono stati identificati 14 episodi di IFI trattati con terapia di salvataggio con posaconazolo in 14 pazienti (età mediana: 54 anni; 9/14 con patologie ematologiche sottostanti), durante il periodo dello studio.
Dei 14 episodi di IFI, 9 sono stati classificati come IFI provate e 5 episodi come IFI probabile. La sede più frequente di IFI erano i polmoni, senza interessamento multiorgano (7/14).

Terapia di salvataggio con posaconazolo
Il trattamento con posaconazolo è stato iniziato per:

  • intolleranza ad altre terapie antifungine (8/14 episodi)
  • IFI refrattaria (5/14)
  • intolleranza e IFI refrattaria (1/14).

Le formulazioni di posaconazolo utilizzate sono state: SUS in 11 episodi e TAB in 3 episodi, per una durata complessiva mediana di trattamento di 65 giorni (range: 28-370 giorni), dopo esclusione della terapia-ponte in combinazione con caspofungina (in 3 episodi).
In tutti i 14 episodi analizzati sono state utilizzate dosi standard di posaconazolo (800 mg/die di posaconazolo SUS e 300 mg/die dopo 600 mg il primo giorno per posaconazolo TAB), con un successivo aumento della dose di posaconazolo TAB in 1 episodio.
Le concentrazioni sieriche di valle di posaconazolo sono state misurate in 11 episodi di IFI (8 trattati con SUS e 3 trattati con TAB):

  • mediana 1,4 µg/ml-1 (range interquartile: 0,9-2,0 µg/ml-1) nei pazienti trattati con TAB
  • mediana 1,0 µg/ml-1 (range interquartile: 0,7-1,4 µg/ml-1) nei pazienti trattati con SUS.

È stato osservato un tasso complessivo di successo (CR e PR) pari a 10/14 (71,4%) alla terapia di salvataggio con posaconazolo:

  • 8/11 nei pazienti riceventi posaconazolo SUS
  • 2/3 nei pazienti riceventi posaconazolo TAB.

Eventi avversi possibilmente collegati alla terapia con posaconazolo sono stati osservati in 2/14 episodi di IFI (un caso di vertigini con anomalie della visione e un caso di elevazione degli enzimi epatici), entrambi in pazienti riceventi posaconazolo SUS. Questi eventi avversi si sono risolti dopo interruzione del trattamento.

DISCUSSIONE

Tassi di successo clinico compresi fra il 40% e l’80% sono stati riportati nei pazienti sottoposti a terapia di salvataggio con posaconazolo per una varietà di IFI, incluse aspergillosi e mucormicosi. In accordo con questi dati, il presente studio ha mostrato un tasso di successo complessivo del trattamento con posaconazolo pari al 71,4%, con concentrazioni sieriche medie pari a 1,4 mg/ml-1 nei casi con risposta positiva in pazienti con IFI provate e probabili refrattari e/o intolleranti alla precedente terapia antifungina. Questi risultati positivi supportano l’uso di posaconazolo come terapia di salvataggio nelle IFI.

Inoltre, questo studio è il primo a riportare un’esperienza clinica di real life con l’uso di posaconazolo compresse a rilascio ritardato come trattamento di salvataggio nelle IFI. La terapia con posaconazolo TAB ha dimostrato un tasso complessivo di successo favorevole (66,7%, 2/3 episodi di IFI), senza nessun caso di progressione dell’infezione. Inoltre, tutti e 3 i casi trattati con posaconazolo TAB hanno ottenuto favorevoli concentrazioni sieriche di posaconazolo, confermando quanto osservato in altri studi.

Concentrazioni terapeutiche target di posaconazolo ≥1 mg/ml sono state raccomandate per aumentare l’efficacia del trattamento con questo farmaco. Inoltre, molti studi hanno riportato un’associazione positiva fra alte concentrazioni di posaconazolo nel siero e risposta positiva al trattamento per le IFI.

Il profilo di sicurezza di posaconazolo TAB è apparso simile a quello del farmaco in soluzione orale, senza comparsa di nuove ragioni di attenzione. Le più alte concentrazioni sieriche di valle risultanti dalla formulazione in compresse rispetto a posaconazolo SUS non sono risultate associate a un aumento della tossicità.

La terapia di salvataggio con posaconazolo, sotto forma sia di compresse sia di soluzione orale, può essere considerata un’efficace opzione terapeutica alternativa per i pazienti con IFI nella pratica clinica quotidiana.

 

COMMENTO

a cura di Leonardo Potenza
Unità Operativa Complessa e Cattedra di Ematologia, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche Materno-infantili e dell’Adulto, Azienda Ospedaliero Universitaria Policlinico, Modena

Le infezioni fungine invasive (IFI), soprattutto quelle da funghi filamentosi, restano una rilevante causa di mortalità in pazienti gravemente immunodepressi e in particolar modo in pazienti affetti da emopatie maligne [1]. Le cause di una mortalità così elevata sono da ricercarsi non solo nella grave prognosi della patologia sottostante, ma anche in una frequente risposta non ottimale alla terapia di prima linea [2].

Numerosi antifungini sono stati valutati per la loro efficacia come terapia di salvataggio, specialmente nel setting dell’aspergillosi invasiva (IA), utilizzati sia da soli sia in combinazione. Le percentuali di successo sono risultate estremamente variabili, da poco più del 15% sino a più del 60% [2,3].

Tuttavia, definire l’efficacia di un farmaco come terapia di salvataggio delle IFI ha sempre presentato numerosi problemi riguardanti vari aspetti del disegno degli studi. Particolarmente problematici sono risultati: 1) il tipo di pazienti arruolati (la valutazione è sempre stata fatta su pazienti sia “intolleranti” che “refrattari” al primo antifungino – ovviamente quelli “intolleranti” hanno sempre dimostrato un andamento migliore di quelli “refrattari”; 2) i criteri di refrattarietà delle IFI al primo antifungino variabili tra studio e studio [4-6].

Riguardo quest’ultimo aspetto, è stato definito come la combinazione di criteri clinici e criteri radiologici sia la più efficace nel definire la “refrattarietà”. È stato inoltre sottolineato che, per il criterio radiologico, l’acquisizione di immagini prima di 2 settimane dall’inizio della terapia antifungina non sia indicata a causa della cinetica delle IFI, che prevede l’ingrandimento delle dimensioni e l’incremento del numero delle lesioni nella prima settimana e la loro stabilizzazione nella seconda settimana dall’inizio della terapia, indipendentemente dall’efficacia della stessa [5,6].

In questo complesso ambito si svolge lo studio di Kim JM et al., finalizzato a valutare l’efficacia di posaconazolo come terapia di salvataggio delle IFI [7]. Quattordici pazienti, 9 con IFI provate e 5 con IFI probabili, sono stati sottoposti a terapia di salvataggio con posaconazolo in sospensione o in compresse a rilascio ritardato (11 vs 3 pazienti rispettivamente).

Sebbene lo studio mostri alcuni limiti, come il numero di pazienti arruolati e il fatto che l’indicazione più frequente per l’utilizzo di posaconazolo sia stata l’intolleranza al precedente antifungino (8/14), le indicazioni utili possono essere numerose.

Si deve notare come in tutti i pazienti la durata media della terapia antifungina prima di posaconazolo era di 47 giorni (range 18-91), decisamente superiore alle due settimane utilizzate come criterio temporaneo per definire la progressione radiologica. Inoltre, la percentuale di risposta a posaconazolo risultava superiore al 70%, ed era indipendente dall’eziologia delle IFI. Valori sierici terapeutici di posaconazolo venivano raggiunti in tutti i pazienti che assumevano le compresse a rilascio ritardato e in quasi tutti i pazienti che assumevano la formulazione in sospensione. E infine, l’efficacia della terapia non era influenzata dalla specie fungina responsabile dell’infezione.

In conclusione, in attesa di studi confirmatori, il clinico che gestisce pazienti con IFI può considerare posaconazolo una valida terapia di seconda linea sia nei pazienti resistenti sia in quelli intolleranti ad altri antifungini per numerose IFI, anche quando l’eziologia non è nota.

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Pagano L, Caira M, Candoni A, et al. The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologica 2006;91:1068-75.
  2. Martín-Peña A, Aguilar-Guisado M, Espigado I, Cisneros JM. Antifungal combination therapy for invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 2014;59:1437-45.
  3. Maertens J, Raad I, Petrikkos G, et al. Efficacy and safety of caspofungin for treatment of invasive aspergillosis in patients refractory to or intolerant of conventional antifungal therapy. Clin Infect Dis 2004;39(11):1563-71.
  4. Bennett JE. Salvage therapy for aspergillosis. Clin Infect Dis 2005;41(Suppl 6):S387-8.
  5. Caillot D, Couaillier JF, Bernard A, et al. Increasing volume and changing characteristics of invasive pulmonary aspergillosis on sequential thoracic computed tomography scans in patients with neutropenia. J Clin Oncol 2001;19:253-9.
  6. Dockrell DH. Salvage therapy for invasive aspergillosis. J Antimicrob Chemother 2008;61 Suppl 1:i41-4.
  7. Kim JH, Benefield RJ, Ditolla K. Utilization of posaconazole oral suspension or delayed-released tablet salvage treatment for invasive fungal infection. Mycoses 2016;59:726-33.
 

a cura della redazione di Editamed Srl
AINF-1207822-0000-NOX-W-01/2019
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