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SCUDELLER L, BASSETTI M, CONCIA E, ET AL.

MEDical wards Invasive Candidiasis ALgorithms (MEDICAL): Consensus proposal for management

Eur J Intern Med 2016 Aug 2 [Epub ahead of print]

SINTESI

Le infezioni invasive da Candida (CI) rappresentano un problema rilevante nei reparti di Medicina Interna, a causa dell’alta prevalenza di pazienti fragili e con comorbilità, e sono associate ad una mortalità significativa, oltre che a lunghe ospedalizzazioni e costi elevati. Nonostante ciò, l’evidenza scientifica per la gestione delle CI nei reparti di Medicina è scarsa e basata prevalentemente sui setting di Terapia Intensiva e di Chirurgia. Tuttavia, i pazienti di Medicina Interna presentano spesso situazioni cliniche più complesse e comorbilità differenti, che rendono non appropriato applicare alla loro gestione linee guida create per ambienti clinici diversi.
Per conto della Società Italiana di Terapia Antinfettiva (SITA) e della Federazione delle Associazioni dei Dirigenti Medici Internisti (FADOI), il gruppo di esperti MEDICAL (MEDical wards Invasive Candidiasis ALgorithms) ha sviluppato algoritmi per la gestione pratica delle CI nei pazienti ricoverati nei reparti di Medicina Interna. Le indicazioni fornite, frutto di un processo di consenso, sono applicabili a tutti i pazienti non sottoposti a trapianto d’organo nei precedenti 24 mesi, non ricoverati per patologie chirurgiche, non neutropenici (neutrofili >0,5 x 109/l) e non in shock settico al ricovero.

METODI

Il gruppo multidisciplinare MEDICAL, composto da 30 membri (esperti di malattie infettive e medicina interna, microbiologia clinica, farmacologia clinica e metodologia), ha raggiunto un consenso tramite un processo Delphi modificato (metodo RAND/UCLA), basato su una ricerca della letteratura, 3 round Delphi, e una conferenza finale di consenso, nel periodo compreso fra gennaio e ottobre 2015.
Il panel ha valutato l’appropriatezza, e successivamente la necessità, di 63 differenti procedure diagnostiche e terapeutiche suddivise in sette scenari clinici, basati sulla gravità clinica dell’infezione (asintomatica, sepsi o sepsi grave) e della probabilità di avere una CI (1 fattore di rischio, 2 o più fattori di rischio, diagnosi microbiologica) (Tabella 1). Sulla base del consenso ottenuto, sono stati sviluppati due algoritmi distinti per la gestione clinica del paziente con SEPSI e del paziente con SEPSI GRAVE.

Tabella 1. Scenari clinici basati sulla gravità della sepsi e dei fattori di rischio per CI

 Bassa probabilità di CI
1 fattore di rischio
Alta probabilità di CI
2 o più fattori di rischio
CI provata
Diagnosi
microbiologica
AsintomaticaNon consideratoScenario 1Non applicabile
SepsiScenario 2Scenario 3Scenario 4
Sepsi graveScenario 5Scenario 6Scenario 7

RISULTATI

Gli algoritmi sono stati costruiti secondo la gravità clinica: pazienti con sepsi o con sepsi grave, ognuno con tre scenari corrispondenti (basso rischio di CI, alto rischio di CI e diagnosi provata). I pazienti asintomatici non sono stati inclusi negli algoritmi e la loro gestione è stata descritta a parte.

Pazienti asintomatici con fattori di rischio per CI

  • Per questo gruppo di pazienti non è raccomandata alcuna profilassi né terapia, mentre lo scopo principale dovrebbe essere quello di ridurre il rischio di sviluppare una CI.
  • Non essendo stato stabilito il rapporto costo/benefici per gli screening di colonizzazione nel setting medico, la loro esecuzione non è incoraggiata.
  • I pazienti con diabete o con colite concomitante da C. difficile possono avere CI in assenza di febbre o anche senza segni di SIRS, per cui dovrebbero essere sottoposti a esami diagnostici specifici (inclusi metodi sierologici non-colturali).

Pazienti sintomatici

  • I pazienti con segni e sintomi di infezione dovrebbero essere sottoposti a una serie di test diagnostici tesi a confermare l’eziologia da Candida, come riportato nella Tabella 2.

Tabella 2. Procedure per la diagnosi microbiologica di CI

Diagnosi microbiologica

NECESSARI

  • Emocolture (almeno due) da vena periferica e (se presente) da CVC
  • Colture da siti profondi/normalmente sterili, se sospettati di infezione attiva
  • Proteina C-reattiva
  • Procalcitonina

APPROPRIATI

  • Test Beta-D-Glucano

POSSONO ESSERE CONSIDERATI

  • Test mannano/antimannano
  • Screening della colonizzazione
  • Test di amplificazione degli acidi nucleici (NAT)
  • In aggiunta, la ricerca dei siti di infezione deve includere esami di imaging su torace e/o addome ed eventuali altri test sulla base della presenza o meno di fattori di rischio.

Pazienti con SEPSI (Algoritmo 1)

Questi pazienti mostrano segni e sintomi di infezione, ma sono in condizioni cliniche relativamente stabili. La loro gestione si basa sulla corretta diagnosi di CI o sulla sua esclusione (vedi Tabella 1) e sulla selezione del corretto trattamento empirico:

  • Nei casi in cui l’infezione è CONFERMATA (Scenario 4), è necessaria la somministrazione più precocemente possibile di una terapia antifungina, preferibilmente con un’echinocandina. Può essere appropriata la de-escalation precoce a fluconazolo, se supportata dai test di sensibilità. Fluconazolo, voriconazolo o amfotericina B lipidica (LFAmB) possono essere alternative terapeutiche in casi particolari.
  • Nei casi SENZA infezione CONFERMATA, viene raccomandato un approccio di sorveglianza attiva, con rivalutazione secondo il quadro clinico (Scenario 2). In presenza di fattori di rischio (Scenario 3) può essere indicato il trattamento con fluconazolo.

Pazienti con SEPSI GRAVE (Algoritmo 2)

Questi pazienti mostrano segni e sintomi di infezione grave e sono clinicamente instabili. La diagnosi di CI deve comprendere le procedure indicate nella Tabella 2 e una ricerca accurata dei possibili siti di infezione (inclusi esame fondo oculare, ecodoppler nel sito di inserzione del CVC ed ecocardiografia):

  • Nei casi in cui l’infezione è CONFERMATA (Scenario 7), è necessaria la somministrazione più precocemente possibile di una terapia antifungina con un’echinocandina. Può essere appropriata la de-escalation precoce a fluconazolo, se supportata dai test di sensibilità, e il trattamento con LFAmB. Fluconazolo o voriconazolo possono essere considerati in casi particolari.
  • Nei casi SENZA infezione CONFERMATA, viene raccomandato un approccio di sorveglianza attiva, con rivalutazione secondo il quadro clinico, specie in mancanza di fattori di rischio (Scenario 5). Una terapia antifungina con un’echinocandina è appropriata nei casi a rischio (Scenario 6), mentre azoli o LFAmB possono essere considerati.

DISCUSSIONE

In questo documento vengono proposti algoritmi di gestione clinica (diagnosi e terapia) della CI per i pazienti ricoverati nei reparti di Medicina Interna, basati su una duplice strategia di stratificazione del rischio, che include sia la gravità clinica (sepsi vs sepsi grave) sia la probabilità che Candida spp. rappresenti l’agente causale. 
La definizione degli algoritmi è stata basata su alcune caratteristiche peculiari di questi pazienti, prima fra tutti la loro complessità clinica, trattandosi spesso di pazienti anziani, con comorbilità multiple e diversi fattori di rischio riconosciuti per CI. In questi casi, la risposta febbrile e infiammatoria può essere spesso attenuata, rendendo più difficile la diagnosi microbiologica di CI. È quindi particolarmente importante per il clinico riconoscere questi pazienti sulla base della presenza di fattori di rischio per CI, mettendo in campo tutte le procedure diagnostiche necessarie per confermare o escludere un’infezione da Candida, con l’esecuzione corretta di emocolture in tutti i casi, tenendo presente il concetto che la diagnosi e il trattamento precoci delle candidosi invasive sono associati a una migliore sopravvivenza.
Nei pazienti stabili con almeno 2 fattori di rischio può essere considerato un trattamento antifungino empirico, sulla base del giudizio clinico: in questi casi il fluconazolo è una scelta appropriata. Nei pazienti con sepsi grave ad alto rischio di CI, la terapia di prima linea dovrebbe essere un’echinocandina, basando la scelta della molecola specifica sulle indicazioni approvate, l’esperienza clinica personale, gli effetti indesiderati, i parametri farmacocinetici e l’evidenza in letteratura. Le echinocandine sono i farmaci di scelta quando la diagnosi di CI è confermata, indipendentemente dalla gravità clinica. Sebbene la durata complessiva del trattamento non sia stata stabilita, vi è consenso generale sul fatto che la terapia debba essere continuata fino a che le emocolture non siano ripetutamente negative.
Uno degli scopi di questo documento di Consenso è quello di aumentare la consapevolezza nei reparti di Medicina Generale, nei quali il rischio di CI è in progressivo aumento. Un altro punto importante è l’ottimizzazione dell’uso delle nuove tecniche diagnostiche microbiologiche, poiché una diagnosi precoce con un rapido inizio del trattamento antifungino può migliorare significativamente la prognosi di questi pazienti. I due algoritmi presentati seguono questo proposito, mettendo a disposizione dei clinici uno strumento semplice ma completo per supportare le decisioni terapeutiche nel campo delle CI.

 

COMMENTO

A cura di Francesco G. De Rosa
Professore Associato, Dipartimento di Scienze Mediche, Università di Torino, Corso Svizzera 164, 10149 Torino

C’è una crescente complessità dei pazienti internistici per caratteristiche legate all’età, alle comorbilità, alla durata della degenza ospedaliera, alle politerapie e anche al rischio di complicanze infettive nosocomiali o health-care associate. Il concetto di paziente fragile, pur se ancora da definire, descrive una serie di complessità diagnostiche e terapeutiche e la Medicina Interna si riscopre, dopo un periodo di frammentazione plurispecialistica, come la più nobile delle discipline. Ci siamo quindi chiesti quale possa essere il ruolo di algoritmi diagnostici e terapeutici, e abbiamo quindi elevato il livello di discussione sulle candidemie internistiche con un confronto tra medici infettivologi e internisti finalizzato alla proposta, con appropriata metodologia, di flow-chart di potenziale utilità nella pratica quotidiana.

L’articolo “MEDICAL” ci propone il risultato di uno studio su fattori di rischio, diagnosi e trattamento della candidemia in Medicina Interna [1]. Una prima lettura è consigliata per comprendere la metodologia e quindi per approfondire la potenziale utilità degli algoritmi diagnostico-terapeutici, suddivisi per gravità di manifestazioni cliniche in sepsi e sepsi grave. Non consigliamo di indugiare nella possibile critica dei fattori di rischio, arbitrariamente scelti, o in procedure, come quelle di medicina nucleare, che a prima vista possono sembrare eccessive. Consigliamo di leggere l’articolo per apprezzare lo sforzo di costruire un percorso per lo più diagnostico per i pazienti con sepsi e diagnostico-terapeutico per i pazienti con sepsi grave.

Gli scenari proposti sono facili da condividere e costruiti su pazienti asintomatici, con sepsi o sepsi grave e diagnosi certa o con alta o bassa probabilità. Il lavoro non è certamente conclusivo ma rappresenta il primo tentativo di proporre, stratificando, la malattia invasiva da Candida all’analisi attenta dei Colleghi internisti, sempre più attenti a immunocompromissione, comorbilità e fattori di rischio. Gli algoritmi proposti possono stimolare nuove collaborazioni con gli infettivologi, con il laboratorio di Microbiologia, richiedendo la disponibilità di appropriati biomarker come il beta-glucano, con gli intensivisti e gli internisti d’urgenza o di area critica. Ovviamente, non tutte le raccomandazioni convergono verso la somministrazione di antifungini e la chiave di lettura è quindi anche quella di un lavoro che punta all’aumento delle diagnosi microbiologicamente confermate, in un’ottica anche prospettica di possibile replica dello stesso quadro clinico e delle relative procedure diagnostiche, in tempi successivi, nello stesso paziente con ricovero ospedaliero prolungato. La diagnosi di candidemia è certa con positività di appropriato esame microbiologico, probabile o possibile sulla base del numero di fattori di rischio riscontrati, sempre in presenza di patologia predisponente. Iniziamo quindi a dare il giusto significato, nell’àmbito di pazienti fragili, anche a eventuali colture di sorveglianza, alle quali bisogna sempre riconoscere un movente patogenetico, all’esame del fondo oculare e all’ecocardiografia che vanno talvolta differiti o ripetuti, in accordo con la bassa sensibilità che può caratterizzare le prime fasi di malattia.

A una prima rapida lettura, potrebbe anche apparire eccessiva la “considerazione” di esami del fondo oculare, ecocardiografici, di medicina nucleare nel paziente con sepsi con 1 o ≥2 fattori di rischio. Ebbene, tale sequenza di possibili esami arricchisce il documento e il lavoro svolto dagli Autori, in assenza di suggerimenti terapeutici, ad esempio per il paziente con sepsi a basso rischio o proponendo il fluconazolo, in alternativa allo stand-by terapeutico, per il paziente con sepsi ad alto rischio. Per il paziente con sepsi grave e >2 fattori di rischio le echinocandine rappresentano la terapia di scelta. Tutti gli esami e gli accertamenti da tenere in opportuna considerazione descrivono la realtà di una patologia con variabile espressività clinica con opportuna diagnostica differenziale da quadri infettivi più frequenti, spesso a etiologia batterica.

In ultima analisi, è encomiabile il tentativo di fare luce su una problematica con esteso terreno fertile internistico, ricorrendo a una metodologia ampiamente utilizzata. L’applicazione dei risultati del lavoro si proietta sia in àmbito clinico che nei programmi, sempre più diffusi, di antimicrobial o meglio di antifungal stewardship ospedalieri.

Quali sono i limiti? Oltre alla letteratura disponibile sull’argomento, prevalentemente epidemiologica, e all’arbitrarietà dei fattori di rischio inclusi, dobbiamo doverosamente aggiungere le nuove definizioni di sepsi e in particolare l’utilizzo del quick-SOFA, anche se le definizioni di sepsi e sepsi grave rimarranno a lungo nella nostra attività quotidiana, e la recente segnalazione di candidemie in assenza di segni di risposta infiammatoria sistemica o in assenza di febbre [2,3].

Siamo fiduciosi che questo documento rimarrà a lungo sulle nostre scrivanie come strumento di rapida consultazione e confronto con la realtà quotidiana dei nostri pazienti, come spunto di diagnostica differenziale ed elemento di antimicrobial stewardship.

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Scudeller L, Bassetti M, Concia E, Corrao S, Cristini F, De Rosa FG, Del Bono V, Durante-Mangoni E, Falcone M, Menichetti F, Tascini C, Tumbarello M, Venditti M, Viale P, Viscoli C, Mazzone A; MEDICAL group; Società Italiana di Terapia Antinfettiva (SITA); Federazione delle Associazioni dei Dirigenti Ospedalieri Internisti (FADOI). MEDical wards Invasive Candidiasis ALgorithms (MEDICAL): Consensus proposal for management. Eur J Intern Med 2016 Aug 2. pii: S0953-6205(16)30213-8. doi: 10.1016/j.ejim.2016.07.007. [Epub ahead of print].
  2. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, Bellomo R, Bernard GR, Chiche JD, Coopersmith CM, Hotchkiss RS, Levy MM, Marshall JC, Martin GS, Opal SM, Rubenfeld GD, van der Poll T, Vincent JL, Angus DC. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 2016;315(8):801-10.
  3. Tascini C, Falcone M, Bassetti M, De Rosa FG, Sozio E, Russo A, Sbrana F, Ripoli A, Merelli M, Scarparo C, Carmassi F, Venditti M, Menichetti F. Candidemia in patient with body temperature below 37°C and admitted to Internal Medicine Wards: assessment of risk factors. Am J Med 2016 Jul 21. pii: S0002-9343(16)30727-6. doi: 10.1016/j.amjmed.2016.06.043.
 

a cura della redazione di Editamed Srl
AINF-1198515-0000-CAN-W-10/2018
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