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PAPPAS PG, KAUFFMAN CA, ANDES DR, ET AL.

Clinical Practice Guideline for the Management of Candidacies: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America

Clin Infect Dis 2016;62:e1-e50

INTRODUZIONE

Le infezioni invasive da Candida spp. rappresentano una causa maggiore di morbilità e mortalità, in particolare in ambiente ospedaliero e nei soggetti immunocompromessi. L’ultima versione delle linee guida emesse dalla Infectious Diseases Society of America (IDSA) per la gestione dei pazienti con candidiasi era stata pubblicata nel 2009. Da allora, sono emersi nuovi dati su diagnosi, prevenzione e trattamento delle candidiasi invasive provate o sospette, suggerendo la necessità di apportare significative modifiche alle raccomandazioni sulla terapia di queste infezioni, raccolte nella presente versione aggiornata.

METODI

Al fine di aggiornare le precedenti linee guida del 2009, l’IDSA Standards and Practice Guidelines Committee (SPGC) ha convocato un panel mutidisciplinare composto da 12 esperti nella gestione dei pazienti con candidiasi, ad ognuno dei quali è stato chiesto di rivedere la letteratura recente su almeno 1 argomento, valutare le evidenze, determinare la forza delle raccomandazioni e redigere le relative linee guida.
Il panel si è riunito 2 volte ed ha condotto una serie di conference call nel corso di un periodo di 2 anni, rivedendo e discutendo le raccomandazioni proposte, la loro forza e la qualità delle evidenze. Tutte le raccomandazioni finali rappresentano un’opinione di consenso dell’intero panel. Per la versione finale delle linee guida, il panel ha seguito un processo adottato dall’IDSA, che include una metodologia sistematica per la valutazione della qualità dell’evidenza (molto bassa, bassa, moderata e alta) e la forza della raccomandazione (debole o forte) (GRADE system).

EXECUTIVE SUMMARY

Complessivamente, sono state affrontate 17 domande:

  1. Qual è il trattamento della candidemia nei pazienti non neutropenici?
  2. Nei pazienti non neutropenici con candidemia il catetere venoso centrale andrebbe rimosso?
  3. Qual è il trattamento della candidemia nei pazienti neutropenici?
  4. Qual è il trattamento della candidiasi cronica disseminata (epatosplenica?)
  5. Qual è il ruolo della terapia empirica per la candidiasi invasiva sospetta nei pazienti non neutropenici nelle unità di Terapia Intensiva?
  6. La profilassi dovrebbe essere utilizzata per la prevenzione della candidiasi invasiva nelle unità di Terapia Intensiva?
  7. Qual è il trattamento della candidiasi neonatale, incluse le infezioni del SNC?
  8. Qual è il trattamento della candidiasi intra-addominale?
  9. L’isolamento di Candida spp. dal tratto respiratorio richiede una terapia antifungina?
  10. Qual è il trattamento delle infezioni intravascolari da Candida, incluse l’endocardite e le infezioni dei dispositivi cardiaci impiantabili?
  11. Qual è il trattamento delle infezioni osteoarticolari da Candida?
  12. Qual è il trattamento dell’endoftalmite da Candida?
  13. Qual è il trattamento della candidiasi del SNC?
  14. Qual è il trattamento delle infezioni del tratto urinario dovute a Candida spp.?
  15. Qual è il trattamento della candidiasi vulvovaginale?
  16. Qual è il trattamento della candidiasi orofaringea?
  17. Qual è il trattamento della candidiasi esofagea?

In particolare, per quanto riguarda il trattamento della candidemia, riconosciuta dal panel come una delle più frequenti infezioni ematiche in ambito ospedaliero, associata nei pazienti neutropenici a candidiasi acuta disseminata, sindrome settica, multiorgan failure ed elevato rischio per la sopravvivenza, il panel riconosce la mancanza di evidenze dirette sulla chiara superiorità di un antifungino rispetto ad un altro e l’emergenza di specie di Candida multiresistenti come il maggior problema da affrontare nell’immediato futuro. Nei pazienti non neutropenici, il trattamento con un’echinocandina viene comunque fortemente raccomandato, sulla base di evidenze di alta qualità, come trattamento di prima linea. La terapia con fluconazolo ev o per os rappresenta un’accettabile alternativa in alcune categorie di pazienti, inclusi quelli in condizioni cliniche non critiche, mentre la transizione dal trattamento con echinocandina a fluconazolo (generalmente entro 5-7 giorni) è raccomandata nei pazienti clinicamente stabili, che hanno isolati sensibili al fluconazolo e con emocolture ripetutamente negative dopo l’inizio della terapia antifungina. La formulazione lipidica di amfotericina B (AmB) è un’alternativa ragionevole in presenza di intolleranza, non disponibilità o resistenza agli altri antifungini. Nei pazienti neutropenici, le limitate evidenze disponibili suggeriscono un approccio non sostanzialmente diverso da quello applicato nei pazienti non neutropenici, sebbene le echinocandine (prima scelta) e la formulazione lipidica di AmB (efficace ma più tossica) vengano preferite agli azoli come terapia di prima linea. Come nei pazienti non neutropenici, la durata della terapia per la candidemia dovrebbe essere di 14 giorni dopo la risoluzione dei segni e sintomi dell’infezione e la negativizzazione di emocolture precedentemente positive. Quando la neutropenia persiste, il trattamento antifungino dovrebbe essere continuato fino al recupero di valori ematici normali.

DISCUSSIONE

Le echinocandine sono emerse negli ultimi anni come agenti di scelta per la maggior parte delle candidemie e candidiasi invasive, con l’eccezione del SNC e delle infezioni oculari e urinarie. Questa preferenza, riflessa nelle raccomandazioni fornite in queste linee guida, è basata su un favorevole profilo di sicurezza, convenienza, precoce attività fungicida, un trend verso un migliore outcome in studi clinici e l’emergenza di specie di Candida resistenti agli azoli. La recente emergenza di ceppi di Candida multiresistenti tuttavia complicherà la scelta della terapia antifungina nel prossimo futuro, poiché non vi sono dati prospettici di buona qualità in questo ambito.
Nella versione precedente di queste linee guida, il panel aveva favorito l’utilizzo di fluconazolo rispetto alle echinocandine per il trattamento della candidemia dovuta a C. parapsilosis, sulla base di una ridotta attività in vitro delle echinocandine verso questa specie. Tuttavia, non vi sono stati studi clinici che abbiano dimostrato la superiorità del fluconazolo sulle echinocandine per il trattamento delle infezioni da C. parapsilosis, ma anzi dati recenti riportano un outcome sovrapponibile fra i pazienti trattati con echinocandine e altri regimi, per cui questa raccomandazione non è stata reintrodotta.

 

COMMENTO

A cura di Francesco G. De Rosa
Professore Associato, Dipartimento di Scienze Mediche, Università di Torino, Corso Svizzera 164, 10149 Torino

Le candidemie e le candidosi invasive sono gravate da una mortalità variabile tra il 19% e il 49%, con punte fino al 90% nei pazienti con shock settico senza adeguata terapia appropriata o precoce bonifica del focolaio infettivo, intra- o extravascolare [1-7]. Le opportunità terapeutiche oggi disponibili vanno sapientemente dosate sui molteplici fattori di rischio e score di gravità disponibili in area medica, oncoematologica, chirurgica e intensivistica. Le linee guida sono prevalentemente dedicate alla terapia e si inseriscono in un filone molto produttivo nel corso degli ultimi decenni, prevalentemente a cura delle più prestigiose Società scientifiche, ponendo le basi per un’adeguata comprensione degli specifici fattori di rischio soprattutto in un contesto medico considerata la sempre maggiore percentuale di casi in reparti di medicina generale.
Le linee guida americane (Infectious Diseases Society of America, IDSA) sul management della candidosi sono state aggiornate e sono ora disponibili offrendo nuovi spunti di riflessione sul metodo e sulla sostanza delle raccomandazioni rispetto alle raccomandazioni precedenti [8]. L’ultima edizione si caratterizza per l’articolazione in punti, che riguardano l’ospite neutropenico e non neutropenico, il catetere venoso centrale (CVC) e tanti altri aspetti gestionali, al di là della pura disquisizione sulla scelta delle molecole che forse ha caratterizzato maggiormente le linee guida della Società Europea (ESCMID) del 2012 [9]. Nella Tabella 1 viene presentata una sintesi delle raccomandazioni sulle quali è articolata la nuova edizione delle linee guida.
Le linee guida del 2016 sono il frutto dell’analisi di un’estesa letteratura sull’argomento e offrono un punto di vista non univoco sia nel background che giustifica la scelta terapeutica sia nella scelta delle molecole. Il panel di esperti sottolinea la quantità di dati pubblicati da diversi studi randomizzati e controllati sulla terapia di esofagite, candidemia e candidosi invasiva ma anche per quanto riguarda la profilassi antifungina in particolare in Terapia Intensiva. Inoltre, sono stati rivisti tutti i dati disponibili su localizzazioni particolari come osteomielite, endoftalmite ed endocardite infettiva, producendo raccomandazioni in base all’evidenza scientifica ed integrandole con casi clinici o piccole serie di pazienti in studi osservazionali.
Le linee guida presentano anche una rassegna sugli antifungini disponibili (compresa flucitosina) e le indicazioni ufficiali della FDA, una piccola sezione sulla gravidanza (ove amfotericina è la terapia di scelta), sul therapeutic drug monitoring (TDM) e, dal punto di vista microbiologico, un paragrafo su un piccolo e forse non esaustivo confronto tra CLSI ed EUCAST. Per quanto riguarda l’aspetto diagnostico, le linee dissertano sui metodi colturali suddividendo in tre entità distinte rappresentate da candidemia senza focolai profondi di infezione, candidemia associata a focolai profondi e focolai profondi di infezione (documentata) senza candidemia; sulla disponibilità di antigeni solubili, di anticorpi, del beta-glucano e di metodiche molecolari fino a una sezione sulla diagnostica non colturale delle candidosi invasive con emocolture negative. Il vero focus delle linee guida, tuttavia, è sulle molecole di elezione nella terapia delle varie forme di candidosi invasiva.
Nelle linee guida IDSA del 2009 vi era abbondante materiale scientifico per supportare le echinocandine come prima linea e che fluconazolo era meglio tollerato e parimenti efficace rispetto ad amfotericina B per la terapia della candidosi invasiva includendo la candidemia [10,11]. Le linee guida IDSA del 2016 si confrontano principalmente con le edizioni precedenti dell’IDSA e con quelle canadesi (Canadian Clinical Practice Guidelines, CCP), tedesche (German Speaking Mycological Society and the Paul-Ehrlich-Society for Chemotherapy, GSMS-PES), europee (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, ESCMID) e brasiliane (Brazilian Guidelines for the Management of Candidiasis, BZL) [9,12-15]. La Tabella 2 mette a confronto le linee guida disponibili fino al 2015 con la nuova edizione dell’IDSA e permette di valutare le differenze esistenti su argomenti selezionati. Si conferma quindi la predilezione per le echinocandine nei pazienti più gravi, ricordando il fluconazolo nei contesti meno gravi ed anche come semplificazione terapeutica dopo 5-7 giorni di terapia con antifungini. Sottolineano la necessità di individualizzare alcune decisioni come la rimozione dei CVC, ponendosi in maniera oggettiva nei confronti della letteratura esistente sulle candidemie e sulle infezioni del torrente circolatorio CVC-relate e CVC-associate, ricordando comunque la significativa diminuzione della mortalità associata alla rimozione del CVC nella maggioranza degli studi considerati. Vengono considerate le echinocandine ad alto dosaggio, in maniera innovativa, anche nella terapia delle endocarditi su valvola nativa, in alternativa alle formulazioni lipidiche di AmB con o senza flucitosina.
In conclusione, le linee guida IDSA sono rigorose nella metodologia ed omogenee nella predilezione delle echinocandine come terapia di scelta. Dal punto di vista pratico, rimane la necessità di applicare una strategia diagnostica appropriata al contesto medico, oncoematologico, chirurgico o intensivistico in maniera tale da ottimizzare sia il ricorso alla terapia empirica sia alla terapia mirata, possibilmente in un contesto di stewardship degli anti-infettivi. Dal punto di vista clinico, riteniamo che la Consensus Italic rappresenti ancora un ottimo strumento di complemento alle linee guida IDSA, in quanto propone in maniera forse esclusiva le diverse prospettive e gli scenari diagnostico-terapeutici in funzione dei fattori di rischio, dei biomarkers, del livello di gravità delle condizioni cliniche dei pazienti [16]. Il nostro suggerimento è quindi quello di considerare la proposta Italic come uno strumento di complemento ai vari aspetti terapeutici ottimamente sintetizzati nelle linee guida IDSA, cercando sempre di comprendere l’epidemiologia locale delle candidemie, delle candidosi invasive e dei relativi fattori di rischio.

TABELLA 1. Sintesi degli argomenti trattati nelle linee guida IDSA 2016 e delle relative raccomandazioni

ArgomentoParole chiave
Qual è il trattamento della candidemia nei pazienti non neutropenici?EC raccomandate
Nei pazienti non neutropenici con candidemia, il CVC andrebbe rimosso?Rimozione precoce se il focus sepsigeno è il CV; individualizzazione della decisione
Qual è il trattamento della candidemia nei pazienti neutropenici?EC raccomandate; formulazioni lipidiche di AmB meno attraenti per potenziale tossicità
Qual è il trattamento per la candidiasi cronica disseminata (epatosplenica?)Formulazioni lipidiche di AmB o EC per diverse settimane; poi fluco per os quando possibile
Qual è il ruolo della terapia empirica per la candidiasi invasiva sospetta in UTI?Terapia empirica precoce se ci sono fattori di rischio e quadro clinico
Profilassi della candidiasi invasiva in UTI?Fluco possibile (12 mg/kg → 6 mg/kg) in pazienti ad alto rischio
Qual è il trattamento della candidiasi neonatale, incluse le infezioni del SNC?AmB deossicolato; fluco alternativa ragionevole. Nelle localizzazioni del SNC AmB deossicolato o, in alternativa, AmB liposomiale
Qual è il trattamento della candidiasi intra-addominale?La scelta delle molecole non è diversa dalla candidemia
L’isolamento di Candida spp. dal tratto respiratorio richiede una terapia antifungina?In genere rappresenta una colonizzazione e raramente richiede terapia antifungina
Qual è il trattamento delle infezioni intravascolari da Candida, incluse l’endocardite e le infezioni dei dispositivi cardiaci impiantabili?Formulazioni lipidiche di AmB con o senza flucitosina oppure EC ad alte dosi
Qual è il trattamento delle infezioni osteoarticolari da Candida?Fluco o EC; AmB meno attraente
Qual è il trattamento dell’endoftalmite da Candida?Decisione congiunta con oftalmologo sulla base della presenza di corioretinite con o senza vitreite
Qual è il trattamento della candidiasi del SNC?AmB liposomiale con o senza flucitosina; fluco come semplificazione
Qual è il trattamento delle infezioni del tratto urinario dovute a Candida spp.?Differenziato su candiduria asintomatica, cistite, pielonefrite ascendente, presenza di massa fungina (fungus ball)
Qual è il trattamento della candidiasi vulvovaginale?Agenti topici o fluco 150 mg singola dose
Qual è il trattamento della candidiasi orofaringea?Differenziata in malattia lieve (terapia topica o non assorbibile) e malattia moderata-grave, sensibile o refrattaria al fluco
Qual è il trattamento della candidiasi esofagea?Terapia sistemica sempre necessaria; tentativo di terapia antifungina è appropriato prima dell'esame endoscopico

Abbreviazioni. AmB, amfotericina B; CVC, catetere venoso centrale; EC, echinocandine; Fluco, fluconazolo; SNC, sistema nervoso centrale; UTI, Unità di Terapia Intensiva.

TABELLA 2. Linee guida su candidosi invasiva messe a confronto

 IDSA 2016IDSA 2009CCPGSMS-PESESCMIDBrasiliane
Terapia di sceltaECEC in pazienti emodinamicamente instabili, anziani, diabete mellito, neoplasia o pregressa esposizione ad azoli. Fluconazolo nei rimanentiEC se emodinamicamente instabili (non valido per C. parapsilosis). Fluconazolo o EC se emodinamicamente stabili e no pregressa esposizione ad azoliFluconazolo (da evitare nelle infezioni “breakthrough” o per C. glabrata e C. kruzei) o EC (da evitare per C. parapsilosis)ECEC per terapia iniziale (non per emocolture persistentemente positive con C. parapsilosis)
Terapia alternativaFluconazolo considerato un’alternativa accettabile in pazienti selezionati: non critici e non considerati a rischio di azolo-resistenza; formulazioni lipidiche di AmB se intolleranza, limitata disponibilità o resistenza agli altri antifunginiAmB-d o formulazioni lipidiche o voriconazoloAmB o formulazioni lipidicheFormulazioni lipidicheAmB liposomiale, voriconazolo o fluconazoloFluconazolo in pazienti stabili o formulazioni lipidiche di AmB
Semplificazione a terapia per osFluconazolo entro 5-7 giorni nei pazienti clinicamente stabili, con sensibilità in vitro ed emocolture negative. Voriconazolo utile in casi selezionati di step-down (C. kruzei)Fluconazolo dopo 3-5 giorni se il paziente è stabile e Candida sensibile in vitroFluconazolo se sensibile, il paziente migliora. No commenti sulla tempisticaFluconazolo/voriconazolo dopo 4-10 giorni se il paziente migliora, le emocolture sono negative in presenza di sensibilità in vitroDopo 10 giorni se il paziente è stabile, può assumere terapia per os e sensibilità in vitroFluconazolo se paziente migliorato e in accordo alla sensibilità delle Candide. No commenti sulla tempistica
Durata della terapia14 giorni dopo la negativizzazione delle emocolture e la scomparsa di segni e sintomi14 giorni dopo la negativizzazione delle emocolture e la scomparsa di segni e sintomiNon specificata14 giorni dopo la negativizzazione delle emocolture e la risoluzione dei segni di infezione14 giorni dopo la negativizzazione delle emocolture14 giorni dopo la negativizzazione delle emocolture e la scomparsa di segni e sintomi
Rimozione CVCIl più presto possibile “quando il CVC è il focus sepsigeno e può essere rimosso in sicurezza, individualizzando la decisione”Fortemente suggeritaSuggeritaSuggeritaFortemente suggeritaSuggerita in casi di sepsi grave e nelle candidemie “breakthrough”
Esame fondo oculareIn tutti i pazienti non neutropenici, nella prima settimana dalla diagnosi, eseguito da un oculistaSuggeritoNon specificatoSuggeritoSuggeritoSuggerito se disturbi visivi; altrimenti, dopo una settimana
TTE/TEE Non specificatoNon specificatoNon indicato di routineTEE suggeritoNon specificato
Emocolture successiveq24h o q48hq24h o q48hNon specificatoNon specificatoq24h o più spessoEmocolture seriate (almeno al terzo e quinto giorno)

Abbreviazioni. AmB, amfotericina B; CCP, Canadian Clinical Practice Guidelines; CVC, catetere venoso centrale; EC, echinocandine; GSMS-PES, German Speaking Mycological Society and the Paul-Ehrlich-Society for Chemotherapy; ESCMID, European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases; IDSA, Infectious Diseases Society of America, SNC, sistema nervoso centrale; TTE/TEE, ecocardiografia transtoracica/transesofagea.

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Morgan J, Meltzer MI, Plikaytis BD, et al. Excess mortality, hospital stay, and cost due to candidemia: a case–control study using data from population-based candidemia surveillance. Infect Control Hosp Epidemiol 2005;26:540-7.
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a cura della redazione di Editamed Srl
AINF-1187559-0000-CAN-W-06/2018
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