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PHAM AN, BUBALO JS, LEWIS JS

Comparison of posaconazole serum concentrations from haematological cancer patients on posaconazole tablet and oral suspension for treatment and prevention of invasive fungal infections

Mycoses 2016 Jan 6.

INTRODUZIONE

Nei pazienti con neoplasie ematologiche, posaconazolo viene comunemente utilizzato per la prevenzione e il trattamento delle infezioni fungine invasive (IFI). La classica formulazione in sospensione orale (OSF) del farmaco presenta però problemi di assorbimento, deve essere somministrata 3 volte al giorno con il cibo e la sua efficacia può essere ridotta dall’uso concomitante di antiacidi o da altri fattori paziente-specifici. La formulazione di posaconazolo in compresse (PTF), sviluppata per ottimizzare l’assorbimento e la biodisponibilità del farmaco, ha dimostrato di possedere, in studi di farmacocinetica, un elevato assorbimento e una minore variabilità rispetto alla OSF. Questo studio è stato quindi disegnato per confrontare i livelli sierici di posaconazolo in pazienti ematologici riceventi il farmaco in soluzione orale o con la più nuova formulazione in compresse e per esaminare l’impatto delle interazioni farmacologiche o di altri fattori sulla capacità dei pazienti di raggiungere le concentrazioni target.

METODI

Studio retrospettivo monocentrico di coorte condotto su pazienti adulti con emopatie maligne riceventi posaconazolo in compresse o in soluzione orale fra dicembre 2010 e ottobre 2014, per i quali era disponibile un dosaggio dei livelli di valle del farmaco ottenuto almeno 6-7 giorni dopo l’inizio del trattamento. Le concentrazioni sieriche di posaconazolo sono state valutate attraverso high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry.

Outcome primari:

  • confronto delle medie delle concentrazioni di valle di posaconazolo fra pazienti riceventi PTF vs OSF;
  • percentuale di pazienti che hanno raggiunto la concentrazione target di farmaco (≥0,7 µg/ml per la profilassi e ≥1,0 µg/ml per la terapia) con le due formulazioni.

Outcome secondari:

  • impatto di fattori notoriamente in grado di modificare la farmacocinetica della formulazione orale sulla formulazione in compresse (antiacidi, peso corporeo, GVHD gastrointestinale, mucositi, diarrea);
  • epatotossicità delle due formulazioni.

RISULTATI

Sono stati complessivamente arruolati 249 pazienti, 176 nel gruppo OSF e 86 nel gruppo PTF (13 casi hanno ricevuto entrambe le formulazioniiniziando con la sospensione orale e passando successivamente alla formulazione in compresse). La coorte era costituita prevalentemente da pazienti con leucemia mieloide acuta (82,4%) sottoposti a trattamento con posaconazolo in profilassi (96,6%). Le caratteristiche di base dei due gruppi erano sovrapponibili, con l’eccezione dell’uso degli inibitori di pompa protonica (PPI, più frequenti nel gruppo PTF) e di antagonisti H2 (H2RA, più frequenti nel gruppo OSF).

Outcome primari:

  • i pazienti trattati con posaconazolo in compresse hanno ottenuto concentrazioni di valle del farmaco significativamente più alte dei casi riceventi la soluzione orale (1,32 µg/ml vs 0,81 µg/ml, rispettivamente; p <0,0001);
  • la probabilità di raggiungere i livelli sierici target era 8 volte maggiore nel gruppo PTF rispetto al gruppo OSF (OR 7,97; IC 95% 3,75-16,93; p <0,0001).

Outcome secondari:

  • le concentrazioni sieriche di farmaco ottenute dai pazienti riceventi posaconazolo in compresse e in trattamento con antiacidi (PPI o H2RA), con GVHD gastrointestinale, con mucosite o diarrea non erano statisticamente diverse da quelle dei pazienti senza questi fattori (PPI vs no PPI: 1,29 vs 1,33 µg/ml; H2RA vs no H2RA: 1,41 vs 1,33 µg/ml);
  • nessuna correlazione è stata trovata fra i livelli sierici di posaconazolo e il peso corporeo (R2=0,0536; p=0,035);
  • alterazioni delle transaminasi (AST/ALT) di grado ≥2 sono state osservate nel 10,46% e nell’8,52% dei casi nei gruppi PTF e OSF, rispettivamente (p=0,61).

DISCUSSIONE

I risultati di questo studio sono in linea con i dati tecnici della formulazione di posaconazolo in compresse e con precedenti studi retrospettivi che hanno dimostrato come questa formulazione risultati in concentrazioni sieriche di farmaco più alte rispetto al trattamento con la soluzione orale. I livelli sierici osservati in questa popolazione nel gruppo PTF (1,32 µg/ml) erano infatti quasi il doppio del livello target per la profilassi (0,7 µg/ml), ponendo in discussione la necessità di un monitoraggio terapeutico (TDM) nei pazienti riceventi posaconazolo in compresse per la profilassi delle IFI. Inoltre, l’analisi di regressione lineare non ha trovato una correlazione fra il peso corporeo o l’indice di massa corporea (BMI) e le concentrazioni sieriche di posaconazolo, così come non sono emerse differenze nella probabilità di ottenere livelli sierici target fra i pazienti di peso ≥ o <100 kg.
In conclusione, sulla base di questi risultati la formulazione di posaconazolo in compresse dovrebbe essere considerata la formulazione preferita per la profilassi delle IFI nei pazienti con neoplasie ematologiche. La possibilità di somministrare contemporaneamente agenti antiacidi, i quali non sembrano modificare negativamente il profilo di assorbimento delle compresse, appare infatti un vantaggio significativo in una popolazione nella quale le difficoltà nella nutrizione enterale e i problemi gastrointestinali sono comuni. Inoltre, nel gruppo PTF sono state osservate concentrazioni sieriche terapeutiche e consistentemente più alte rispetto ai pazienti riceventi la soluzione orale. Questa maggiore esposizione al farmaco non si è comunque tradotta in un maggior rischio di sviluppare epatotossicità, poiché l’incidenza di alterazioni degli enzimi epatici è stata sovrapponibile con le due formulazioni.
Sulla base dell’eccellente profilo di assorbimento, i pazienti che assumono posaconazolo in compresse per la profilassi delle IFI potrebbero non necessitare di un TDM di routine. Tuttavia, un monitoraggio terapeutico potrebbe essere preso in considerazione nei casi di peso corporeo particolarmente elevato e di modifiche del profilo di assorbimento del paziente, e rimane fortemente raccomandato nei pazienti riceventi posaconazolo in compresse per il trattamento delle IFI o ad alto rischio clinico per infezioni fungine durante la terapia profilattica.

 

COMMENTO

A cura di Leonardo Potenza
Unità Operativa Complessa e Cattedra di Ematologia, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche Materno-infantili e dell’Adulto, Azienda Ospedaliero Universitaria Policlinico, Modena

Lo studio, retrospettivo e monocentrico, ha valutato 249 pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) o sottoposti a trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT), per comparare i valori medi della prima concentrazione di posaconazolo ottenuti con la formulazione in sospensione oppure in compresse del farmaco.

Di questi pazienti, 176 hanno assunto la soluzione orale (OSF) e 86 quella in compresse (PTF) (13 pazienti hanno ricevuto entrambe le formulazioni). Posaconazolo veniva utilizzato sia in profilassi sia in trattamento.

I pazienti che avevano assunto PTF rispetto a quelli avevano assunto OSF avevano:

  1. concentrazioni medie del farmaco significativamente più alte (p <0,0001);
  2. una probabilità 8 volte più alta di raggiungere le concentrazioni efficaci per lo scopo per il quale il farmaco veniva somministrato.

Le concentrazioni di posaconazolo PTF nei pazienti non venivano influenzate negativamente dall’assunzione di antiacidi, sia inibitori della pompa protonica che antagonisti dei recettori H2.

Nei pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali emopoietiche, in cui posaconazolo PTF veniva usato in profilassi, la graft-versus-host disease (GVHD) gastroenterica di grado maggiore o uguale a 2, in particolar modo mucosite e diarrea, non incideva in maniera significativa sul raggiungimento delle concentrazioni plasmatiche target.

Nemmeno il peso corporeo, anche se superiore ai 100 kg, incideva negativamente sul raggiungimento delle concentrazioni target ematiche del farmaco.

Lo studio conferma ed espande quanto riportato in due ulteriori studi retrospettivi, quelli di Durani et al. [1] e Cumpstom et al. [2]. In entrambi gli studi, in 93 pazienti sottoposti a trapianto di organo solido (SOT) o con emopatie maligne – di cui 63 sottoposti a monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di posaconazolo – e 150 pazienti con LMA o sindromi mielodisplastiche (MDS) ad alto rischio, PTF si dimostrava capace di ottenere concentrazioni plasmatiche statisticamente superiori e più frequentemente in range rispetto a OSF. Il risultato era raggiunto indifferentemente che il farmaco venisse utilizzato in profilassi o in terapia. L’utilizzo di PTF non si associava a un incremento di tossicità né di infezione fungine breakthrough rispetto alla formulazione OSF. Inoltre, nel primo studio il raggiungimento di tali obiettivi era indipendente dal numero di giorni, rispetto all’inizio del trattamento. Infatti, la concentrazione target era sempre ottenuta dalla prima determinazione. Nel secondo studio il raggiungimento delle concentrazioni plasmatiche di PTF non era influenzato negativamente dall’assunzione di inibitori della pompa protonica o di antagonisti dei recettori H2.

I dati di Pham et al. sembrano, inoltre, definitivamente sancire l’assenza di necessità del monitoraggio dei valori plasmatici (TDM) di posaconazolo quando viene utilizzata la formulazione PTF.

In conclusione, non ha importanza da quali patologie siano affetti i pazienti che si sottopongono al trattamento (LMA, MDS, HSCT, SOT o emopatie croniche), né quali siano le loro caratteristiche fenotipiche, né se essi assumano gastroprotezione o meno, né quali siano le finalità di somministrazione del farmaco antifungino – profilassi o terapia –, la formulazione PTF di posaconazolo dimostra invariabilmente di raggiungere le concentrazioni plasmatiche target, eliminando le variabili relative alla formulazione OSF. E per i più scettici che fanno notare come tali risultati derivino esclusivamente da studi retrospettivi, sono in corso studi di fase 3 in cui i valori plasmatici di posaconazolo compresse vengono determinati in maniera prospettica (es. Phase 3; Protocol No. MK-5592-069).

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Durani U, Tosh PK, Barreto JN, et al. Retrospective comparison of posaconazole levels in patients taking the delayed-release tablet versus the oral suspension. Antimicrob Agents Chemother 2015;59(8):4914-8.
  2. Cumpstom A, Caddell R, Shillingburg A, et al. Superior serum concentrations with posaconazole delayed-release tablets compared to suspension formulation in hematological malignancies. Antimicrob Agents Chemother 2015;59(8):4424-8.
 

a cura della redazione di Editamed Srl
AINF-1191508-0000-NOX-W-08/2018. Deposito AIFA 16/08/2016. Data rilascio 26/08/2016
Servizio scientifico offerto alla Classe Medica da MSD Italia s.r.l. Questa pubblicazione riflette i punti di vista e le esperienze degli autori e non necessariamente quelli della MSD Italia s.r.l. Ogni prodotto menzionato deve essere usato in accordo con il relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto fornito dalla ditta produttrice

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