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LEROY O, BAILLY S, GANGNEUX JP, ET AL.

Systemic antifungal therapy for proven or suspected invasive candidiasis: the AmarCAND 2 study

Ann Intensive Care 2016;6(1):2

INTRODUZIONE

I pazienti ricoverati nelle unità di Terapia Intensiva (Intensive Care Unit, ICU) sono ad alto rischio di infezioni sistemiche, incluse le candidosi invasive, il cui tasso di mortalità rimane alto in questa categoria di pazienti, come dimostrano anche i risultati degli studi clinici (42,6% il tasso di mortalità nello studio EPIC II). Poiché l’inizio tempestivo di un trattamento antifungino sistemico è cruciale nel migliorare la prognosi di questi pazienti, le linee guida IDSA (Infectious Diseases Society of America) ed ESCMID (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases) forniscono precise raccomandazioni in questo senso, indicando la necessità di somministrare fluconazolo o un’echinocandina (quest’ultima nei pazienti più gravi secondo le linee guida IDSA) in tutti i casi di candidosi invasiva provata o sospetta.
Questo studio prospettico è stato disegnato per analizzare la gestione delle candidosi invasive, l’epidemiologia delle specie di Candida coinvolte e l’outcome dei pazienti nelle ICU francesi.

METODI

Lo studio AmarCAND 2 è uno studio osservazionale prospettico, multicentrico, condotto nelle ICU francesi che avevano trattato almeno un paziente con candidosi invasiva nell’ultimo anno.

A. Obiettivi dello studio:

  • descrizione dell’utilizzo di trattamenti antifungini sistemici mirati o empirici nel trattamento della candidosi sistemica;
  • analisi delle specie di Candida coinvolte nelle infezioni sistemiche;
  • valutazione dell’outcome dei pazienti, con analisi dei fattori prognostici associati con il rischio di mortalità.

B. In aggiunta, lo studio ha esaminato il livello di compliance delle pratiche cliniche osservate con le raccomandazioni IDSA ed ESCMID:

  • IDSA:
    • uso di echinocandine nei pazienti più gravi;
    • rimozione del catetere venoso centrale (CVC) in caso di candidemia;
    • de-escalation con fluconazolo nei casi sensibili quando il paziente si è stabilizzato.
  • ESCMID:
    • uso preferenziale di echinocandine;
    • rimozione del CVC in caso di candidemia;
    • de-escalation dopo 10 giorni di trattamento per candidemia.

Sono stati arruolati pazienti adulti non neutropenici che hanno richiesto un trattamento antifungino sistemico (mirato o empirico) per una candidosi invasiva provata (PIC) o sospetta (SIC) durante il ricovero in ICU. I dati clinici sono stati raccolti prospetticamente e l’outcome è stato registrato alla dimissione dall’ICU e dopo 28 giorni.

RISULTATI

Complessivamente, sono stati analizzati 835 pazienti (291 PIC e 544 SIC).

Analisi del trattamento eseguito e outcome:

  • un trattamento antifungino empirico è stato iniziato nel 70% delle SIC per la presenza di sepsi grave o shock settico;
  • il trattamento iniziale è stato modificato (mediana: entro 4 giorni) nel 49% dei pazienti con PIC verso il 33% dei pazienti con SIC;
  • le modifiche erano più spesso motivate dai risultati micologici e il cambiamento più frequente era la de-escalation;
  • fra le specie coinvolte, Candida albicans era la più frequente (65,3%), seguita da Candida glabrata (15,9%);
  • il tasso di mortalità a 28 giorni era pari al 40% nei pazienti con candidemia, al 25,4% in quelli con candidosi addominale (cIAI) e al 26,7% nei casi di candidosi profonda.

Compliance con le linee guida:

  • un’echinocandina è stata usata nel 62,5% dei pazienti con PIC e nel 52,7% di quelli con SIC;
  • il CVC è stato rimosso nel 54,3% dei pazienti con candidemia;
  • una de-escalation è stata eseguita dopo 5 giorni di trattamento in 142 pazienti, dopo 10 giorni in 13 pazienti.
TABELLA. Riassunto del trattamento antifungino iniziale nei pazienti con PIC e SIC
Trattamento antifungino sistemico (SAT)PIC
N = 291
SIC
N = 544
Monoterapia287 (98,6%)541 (99,5%)
Polieni6 (2,1%)6 (1,1%)
Amfotericina B desossicolato03
Amfotericina B liposomiale43
Amfotericina B complesso lipidico20
Azoli99 (34,5%)248 (45,8%)
Fluconazolo99244
Voriconazolo04
Echinocandine182 (63,4%)287 (53,0%)
Caspofungina160252
Micafungina2034
Anidulafungina01
Flucitosina00
Terapia di combinazione43
Amfotericina B liposomiale e flucitosina02
Caspofungina e fluconazolo20
Caspofungina e voriconazolo10
Caspofungina e flucitosina10
Amfotericina B desossicolato e flucitosina01

DISCUSSIONE

Il trattamento appropriato della candidosi invasiva include come punto critico la somministrazione dell’agente antifungino giusto. Rispetto al precedente studio AmarCAND, la cui popolazione di pazienti era stata trattata con caspofungina nel 18,1% dei casi e con fluconazolo nel 72,7% dei casi, nella presente analisi caspofungina è risultata il farmaco antifungino più frequentemente usato come trattamento iniziale, sia come terapia mirata sia come terapia empirica, specialmente nei pazienti con patologia più grave. Questo uso preferenziale delle echinocandine nei pazienti ricoverati in ICU, quindi con malattia critica, appare in accordo con le raccomandazioni IDSA ed ESCMID.
Al contrario, meno seguita appare la raccomandazione, presente in entrambe le linee guida, di operare un attento source control nei pazienti con candidosi: il CVC è stato rimosso, in questa analisi, in solo 1 paziente su 2. Tuttavia, le linee guida ESCMID precisano che, nell’impossibilità di rimuovere il CVC, il paziente dovrebbe ricevere un trattamento con echinocandine o amfotericina B liposomiale, pratica che è stata seguita nel 69,3% dei casi (somministrazione di un’echinocandina). Per quanto riguarda la de-escalation, questa è stata eseguita secondo le raccomandazioni IDSA solo nel 17% dei pazienti, con una compliance quindi molto ridotta.
Come risulta da questa analisi, la candidosi invasiva rimane associata a un alto tasso di mortalità, pari al 40% nei casi con candidemia. Sul totale dei pazienti studiati, quasi la metà ha avuto alla fine una diagnosi provata di candidosi invasiva, e solo il 27% di questi casi ha ricevuto un trattamento antifungino sistemico prima della documentazione micologica. Questa osservazione può in parte spiegare l’elevata mortalità osservata, soprattutto nei pazienti con candidemia.

COMMENTO

A cura di Daniela Pasero
Terapia Intensiva Cardiochirurgica, SC Anestesia e Rianimazione 1U; Dipartimento di Anestesia e Rianimazione; AO Città della Salute e della Scienza, Corso Bramante 88/90 10126 Torino.

Sebbene la gestione dei pazienti critici sia migliorata negli ultimi decenni, incrementandone la sopravvivenza, i pazienti ricoverati in terapia intensiva (ICU) sono ad alto rischio per infezioni sistemiche e fungine; in particolar modo le candidemie rappresentano da sole il 7,8% delle infezioni del torrente circolatorio, come isolamento monomicrobico, secondo i dati di EUROBACT [1].
La mortalità resta elevata e lo studio EPIC II [2] riporta un’incidenza in ambito di candidemie del 42,6%. Il problema principale rimane l’identificazione dell’isolato microbiologico e quindi la diagnosi tempestiva, che spesso richiede alcuni giorni, conducendo così a un ritardo d’inizio della terapia.
Un ritardo nell’inizio della terapia o una terapia inadeguata conducono a un incremento della mortalità, secondo quanto riportato da numerosi studi sia retrospettivi sia prospettici [3-5]. Su questo punto le linee guida IDSA (Infectious Diseases Society of America) [6] ed ESCMID (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases) [7] forniscono precise raccomandazioni, indicando l’inizio tempestivo di una terapia adeguata, che nella maggior parte dei casi in terapia intensiva è rappresentata da una terapia empirica, ovvero in caso di sospetta infezione fungina l’inizio di una terapia con fluconazolo o un’echinocandina (quest’ultima indicata come prima scelta dalle linee guida IDSA in caso di paziente grave nel 2009 e in tutti i pazienti critici come terapia iniziale nelle ultime raccomandazioni pubblicate nel 2016 [8]), in attesa di una conferma microbiologica.
Questo studio multicentrico di Leroy et al. [9] vuole fornire una fotografia del quadro epidemiologico nelle 87 terapie intensive francesi che hanno partecipato alla raccolta dati tra ottobre 2012 e ottobre 2013, di come vengono trattate le candidosi invasive e qual è il livello di aderenza alle linee guida.

AmarCAND 2, nello specifico, si pone due obiettivi:

  1. dare una descrizione delle terapie antifungine mirate ed empiriche utilizzate nelle proprie terapie intensive, anche sulla base delle specie di Candida isolate, e quanto questo possa influire sull’outcome;
  2. valutare il livello di aderenza alle linee guida americane (IDSA) e a quelle europee (ESCMID), tenuto conto che queste ultime erano in corso di pubblicazione durante il periodo di esecuzione dello studio.

La maggior parte dei pazienti che avevano iniziato una terapia antifungina erano casi di candidosi invasiva sospetta (SIC), poco più di un terzo erano candidosi invasive provate (PIC) e il 70% delle SIC iniziava una terapia empirica per la presenza di sepsi grave o shock settico. Successivamente, un terzo di questi pazienti modificava la terapia iniziale dopo 4 giorni. Spesso i cambiamenti terapeutici erano guidati da risultati micologici e la variazione più frequente era la de-escalation da echinocandina a fluconazolo. La specie più frequentemente isolata si confermava essere la Candida albicans (65,3%), seguita dalla C. glabrata (15,9%), con una mortalità a 28 giorni del 40% per le candidemie, sovrapponibile ai dati disponibili in letteratura.
Per quel che riguarda l’aderenza alle linee guida, le echinocandine venivano utilizzate nella maggior parte dei casi di PIC e in circa il 50% dei casi di SIC e diventavano il farmaco di prima scelta nei pazienti più gravi, in accordo soprattutto con IDSA; un’aderenza meno forte è stata sicuramente la rimozione del CVC, che avveniva in poco più del 50% dei casi di candidemia, così come la de-escalation della terapia empirica, effettuata dopo 5 giorni soprattutto nei pazienti con PIC (48,8%) sulla base degli isolamenti micologici.
Quello che sicuramente emerge da questo studio osservazionale è che sebbene vi sia stata una variazione nella gestione dei pazienti affetti da candidosi invasiva, anche in accordo con le raccomandazioni internazionali, l’incidenza della mortalità in questi pazienti rimane elevata. Perché la mortalità rimane elevata? Non è solo un dato che si limita alla realtà francese, ma è un riscontro frequente anche in altre realtà.
Andando a valutare l’analisi multivariata dei fattori prognostici indipendenti, ci si rende conto che quello che influisce sull’outcome è la gravità stessa del paziente; nello specifico sono risultati i seguenti fattori: l’immunosoppressione (Odds Ratio (OR)=1,977; IC 95%: 1,03-3,794; p=0,04), l’età (OR=1,035; IC 95%: 1,017-1,053; p <0,001) e il SAPS >46 al momento del ricovero in ICU (OR=2,894; IC 95%: 1,81-4,626; p <0,001), che si associavano a un incremento della mortalità, mentre la chirurgia prima o durante il ricovero in terapia intensiva (OR=0,473; IC 95%: 0,29-0,77; p <0,001) risultava protettiva e si associava a un minor rischio di mortalità.
Questo potrebbe far riflettere sul fatto che forse lo sviluppo di una candidosi invasiva è espressione stessa di una maggior gravità del paziente critico e come tale ne determina un maggior rischio di outcome sfavorevole.
Da osservare che un inizio precoce della terapia antifungina sistemica prima della positività del campione non influenzava l’outcome (OR=1,507; IC 95%: 0,891-2,548; p=0,13), sottolineando il fatto che solo il 27% dei pazienti che avevano sviluppato una PIC aveva ricevuto una terapia empirica precoce prima dell’isolamento micologico.
In conclusione, il problema che emerge nonostante il miglioramento della gestione clinica dei pazienti affetti da candidosi invasiva, e in particolar modo delle candidemie, è la tempestività della diagnosi, o eventualmente anche del sospetto, che conduce a un inizio precoce di una terapia empirica adeguata. Purtroppo anche da questo studio osservazionale emerge che solo il 27% delle candidosi invasive provate aveva una terapia empirica in corso, iniziata precocemente e molto prima dell’isolamento micologico. Questo è sicuramente un dato importante su cui lavorare, anche se non dobbiamo dimenticare che i fattori che si associano a un outcome sfavorevole anche in questi pazienti sono l’età e l’immunodepressione, oltre che la gravità generale al momento del ricovero.

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Tabah A, Koulenti D, Laupland K, et al. Characteristics and determinants of outcome of hospital-acquired bloodstream infections in intensive care units: the EUROBACT International Cohort Study. Intensive Care Med 2012;38:1930-45.
  2. Kett DH, Azoulay E, Echeverria PM, Vincent JL. Candida bloodstream infections in intensive care units: analysis of the extended prevalence of infection in intensive care unit study. Crit Care Med 2011;39:665-70.
  3. Kollef M, Micek S, Hampton N, Doherty JA, Kumar A. Septic shock attributed to Candida infection: importance of empiric therapy and source control. Clin Infect Dis 2012;54:1739-46.
  4. Colombo AL, Guimaraes T, Sukienik T, et al. Prognostic factors and historical trends in the epidemiology of candidemia in critically ill patients: an analysis of five multicenter studies sequentially conducted over a 9-year period. Intensive Care Med 2014;40:1489-98.
  5. Morrell M, Fraser VJ, Kollef MH. Delaying the empiric treatment of candida bloodstream infection until positive blood culture results are obtained: a potential risk factor for hospital mortality. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:3640-5.
  6. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009;48:503-35.
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  8. Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR, et al. Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2016;62:e1-e50.
  9. Leroy O, Bailly S, Gangneux JP, et al. Systemic antifungal therapy for proven or suspected invasive candidiasis: the AmarCAND 2 study. Ann Intensive Care 2016;6(1):2.
 

a cura della redazione di Editamed Srl
AINF-1191509-0000-CAN-W-08/2018
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