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KERSEMAEKERS WM, ET AL.

Effect of a high-fat meal on the pharmacokinetics of 300-milligram posaconazole in a solid oral tablet formulation

Antimicrob Agents Chemother 2015;59(6):3385-9

INTRODUZIONE

La prima formulazione per uso clinico di posaconazolo (PCZ) è stata una sospensione orale, da somministrare diverse volte al giorno. Al fine di garantire livelli plasmatici adeguati a una profilassi efficace, la sospensione orale doveva essere assunta insieme al cibo (preferenzialmente un pasto ad alto contenuto di grassi), a un supplemento nutrizionale o una bevanda a contenuto acido.

Tuttavia, la profilassi antifungina è solitamente prescritta a pazienti con emopatie maligne con neutropenia ed effetti collaterali legati alla chemioterapia e a pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali emopoietiche che vanno incontro a GvHD (graft vs host disease) associata a mucosite grave o diarrea: in questi pazienti, l’assunzione di cibo è solitamente difficoltosa e potrebbe non garantire un’esposizione ottimale a PCZ.
La nuova formulazione in compresse di PCZ può essere assunta una volta al giorno, indipendentemente dai pasti, ed è attualmente disponibile in Italia.
In questo studio, è stato valutato l’effetto di un pasto ricco di grassi sulla biodisponibilità di PCZ dopo una singola dose di 300 mg in volontari sani.

Lo studio era di tipo cross-over, a due periodi, randomizzato, open-label a dose singola. Il trattamento A consisteva in una singola dose orale di PCZ (300 mg, in 3 compresse da 100 mg) a digiuno da almeno 10 ore, mentre il trattamento B consisteva nella stessa dose dopo l’assunzione di un pasto ad alto contenuto di grassi.
Sono stati effettuati prelievi per la determinazione della PK in ciascun periodo al tempo 0, e poi a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48 e 72 ore dopo la dose. Sono stati calcolati Cmax, AUC0-72, Tmax e il rapporto tra medie geometriche (RMG) del periodo B vs A.

Sono stati arruolati 18 volontari sani (età media 45 anni, 33% maschi); due sono stati successivamente esclusi dall’analisi farmacocinetica principale per mancanza di uno dei due periodi, e quattro in quanto mostravano un effetto carry-over nel secondo periodo.
Tutti i soggetti sono stati inclusi nell’analisi sulla sicurezza e tollerabilità. Non si sono verificati eventi avversi gravi, e nessun soggetto ha interrotto lo studio per eventi avversi. Sei soggetti (33%) hanno riportato almeno un evento avverso: astenia (n=5), cefalea (n=1), brividi (n=1), e diminuzione dell’appetito (n=1), tutti di lieve entità e breve durata, e classificati come potenzialmente legati al farmaco in studio.

L’esposizione plasmatica a PCZ compresse al dosaggio approvato (300 mg) è solo modestamente influenzata da un pasto grasso. Inoltre, una singola dose di 300 mg si è dimostrata sicura e ben tollerata in volontari sani, sia a digiuno sia dopo un pasto.
L’effetto del cibo stimato in questo studio è basato su un pasto ad alto contenuto lipidico, e pertanto rappresenta uno scenario di “caso peggiore” del potenziale effetto del cibo sulla biodisponibilità di PCZ, in quanto è probabile che i pazienti destinatari della profilassi antifungina assumano pasti molto più leggeri.
Pertanto, le compresse di PCZ possono essere assunte indipendentemente dal pasto, con un notevole miglioramento rispetto alla sospensione orale, in particolare per i pazienti che potrebbero avere difficoltà a garantire un adeguato introito di cibo.

 

COMMENTO FINALE

A cura di Leonardo Potenza
(Unità Operativa Complessa e Cattedra di Ematologia, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche Materno-infantili e dell’Adulto, Azienda Ospedaliero Universitaria Policlinico, Modena)

Posaconazolo in compresse, recentemente approvato in aggiunta alla soluzione orale del farmaco, è in corso di continua valutazione. Dopo le dimostrazioni che la somministrazione della formulazione in compresse è associata a livelli sierici più alti di farmaco senza un incremento della tossicità [1], e un prototipo di compressa da 100 mg che garantisce livelli medi di farmaco significativamente più alti rispetto alla sospensione orale (quando assunto a digiuno) senza che i picchi siano influenzati dal cibo [2], è il momento della valutazione della farmacocinetica delle compresse al dosaggio prestabilito per profilassi e in formulazione presente in commercio.
Lo studio di Kersemaeker e collaboratori ha valutato, infatti, l’effetto di un pasto ricco in grassi sulla biodisponibilità di una singola dose di 300 mg di posaconazolo in compresse. Diciotto soggetti sani sono stati randomizzati per assumere tali compresse a digiuno o dopo un pasto grasso.
Sebbene la concentrazione plasmatica massima (Cmax) e l’area sotto la curva di concentrazione plasmatica-tempo (AUC) siano risultati del 16% e del 51% superiori quando il farmaco è stato assunto dopo un pasto grasso rispetto a quando il farmaco è stato assunto a digiuno, tali incrementi sono sensibilmente inferiori a quelli che subisce la soluzione orale. Il cibo influisce in maniera modesta sulla concentrazione plasmatica di posaconazolo compresse anche a 24 ore dall’assunzione. Inoltre, gli effetti su Cmax dopo il pasto sono quelli appena riportati in 14 soggetti, mentre in 4 soggetti l’effetto osservato è stato opposto.
Ciononostante, l’effetto del cibo sembra maggiore in questo studio rispetto a una precedente comunicazione, probabilmente a causa dell’incremento della dose del farmaco a 300 mg [3].
Questi risultati suggeriscono che l’assorbimento della formulazione in compresse di posaconazolo possa essere meno influenzato dall’assunzione di cibo, in particolar modo di un pasto grasso, rispetto alla formulazione in sospensione. E confermano che la nuova formulazione può garantire un più adeguato assorbimento anche in quelle situazioni che frequentemente i clinici fronteggiano: nello specifico durante i trattamenti che espongono i pazienti ad un alto rischio per infezioni fungine invasive, quando l’assunzione di cibo non sempre è possibile a causa delle alterazioni delle barriere mucose. È tempo per la formulazione in compresse di posaconazolo di affrontare l’ultima delle fatiche, quella di essere testata nella comune pratica clinica, valutando i parametri farmacocinetici in pazienti sottoposti a chemioterapia di induzione per leucosi acuta o a trapianto di cellule staminali emopoietiche allogeniche.
Riuscirà posaconazolo a superare questo ostacolo? I dati sino a oggi a nostra disposizione sembrano non lasciare alcun dubbio a tale riguardo.

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Jung DS, Tverdek FP, Kontoyiannis DP. Switching from posaconazole suspension to tablets increases serum drug levels in leukemia patients without clinically relevant hepatotoxicity. Antimicrob Agents Chemother 2014;58:6993-5.
  2. Krishna G, Ma L, Martinho M, O’Mara E. Single-dose phase I study to evaluate the pharmacokinetics of posaconazole in new tablet and capsule formulation relative to oral suspension. Antimicrob Agents Chemother 2012;56:4196-201.
  3. Dogteron P, Xu J, Waskin H, et al. American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics 115th Annual Meeting, Atlanta, GA, March 2014.
 

a cura della redazione di Editamed S.r.l
AINF-1103561-0014-NOX-W-10/2016. Deposito AIFA 05 Novembre 2015. Data di rilascio 10 Dicembre 2015
Servizio scientifico offerto alla Classe Medica da MSD Italia s.r.l. Questa pubblicazione riflette i punti di vista e le esperienze degli autori e non necessariamente quelli della MSD Italia s.r.l. Ogni prodotto menzionato deve essere usato in accordo con il relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto fornito dalla ditta produttrice