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JUNG DS, TVERDEK FP, KONTOYIANNIS DP

Switching from posaconazole suspension to tablets increases serum drug levels in leukemia patients without clinically relevant hepatotoxicity

Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2014;58(11):6993-5

INTRODUZIONE

Posaconazolo (POSA) sospensione orale è stato usato efficacemente come profilassi e come trattamento di salvataggio nelle infezioni fungine invasive (IFI), con rare segnalazioni di episodi di epatotossicità. I livelli sierici di POSA sono associati alla risposta clinica nel trattamento dell’aspergillosi invasiva (AI).

L’assorbimento della nuova formulazione di POSA compresse a rilascio ritardato è solo minimamente influenzato dal cibo, dalla mucosite, dall’aumento del pH gastrico o dalla motilità alterata. La nuova formulazione in compresse raggiunge concentrazioni medie superiori alla sospensione ed è ben tollerata nei soggetti sani. Questo è il primo report su pazienti che hanno effettuato lo switch dalla sospensione orale di POSA alle compresse a rilascio ritardato.

Lo studio è stato condotto presso l’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas. Dai database della farmacia sono stati estratti i dati relativi a 12 pazienti adulti con leucemia che avessero effettuato lo switch da sospensione orale a compresse da dicembre 2013 a gennaio 2014 (due mesi). Sei pazienti erano neutropenici, 5 erano stati sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche e 3 erano affetti da GvHD (Graft-versus-Host Disease); 9 pazienti erano in trattamento e 3 in profilassi.

Per la determinazione farmacocinetica, sono state incluse solo le concentrazioni sieriche di POSA disponibili allo stato stazionario (almeno 7 giorni dall’inizio della corrispondente terapia) durante il periodo “sospensione orale” (n=21) o durante il periodo “compresse” (n=30). Il confronto diretto sospensione/compresse era disponibile per 9 pazienti. La concentrazione mediana di POSA aumentava a 1910 ng/ml per le compresse, da un valore di 748 ng/ml con la sospensione (p<0,01).

Nei pazienti che assumevano POSA compresse non si è verificata riduzione delle concentrazioni di POSA <1000 ng/ml neanche in presenza di GvHD, diarrea o terapia con antiacidi (noti fattori che riducono le concentrazioni sieriche di POSA sospensione).

Dei 9 pazienti con normale funzionalità epatica al basale, 5 hanno mostrato transitorie (<3 settimane) alterazioni (aumento bilirubina o AST/ALT), senza aver sospeso POSA. Dei 3 pazienti con funzionalità epatica alterata al basale, 2 hanno mostrato diminuzione dei livelli di transaminasi sieriche e 1 (con GvHD di grado 3) un aumento malgrado la sospensione di POSA.

Questo studio, a conferma degli studi di fase 1 su soggetti sani o leucemici, dimostra che le compresse di POSA sono assorbite meglio della sospensione in questa popolazione con gravi comorbilità, senza tuttavia episodi di epatotossicità clinicamente significativa, raggiungendo livelli adeguati sia in profilassi sia nell’ambito di un trattamento.

Per valutare meglio l’eventuale relazione tra livelli sierici di POSA ed epatotossicità saranno necessari studi più ampi.

 

COMMENTO FINALE

A cura di Leonardo Potenza
(Unita Operativa Complessa e Cattedra di Ematologia, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche Materno-infantili e dell’Adulto, Azienda Ospedaliero Universitaria Policlinico, Modena)

Posaconazolo, l’azolo di ultima generazione che ha dimostrato di ridurre l’incidenza di infezioni fungine invasive (IFI) quando utilizzato in profilassi, ma che ha anche dimostrato efficacia nel trattamento, quando somministrato come terapia di salvataggio, si trova a un importante punto di svolta per l’arrivo della formulazione in compresse [1-3].

La formulazione in compresse sembra capace di garantire livelli plasmatici del farmaco mediamente piu elevati e un assorbimento solo minimamente influenzato dalla contemporanea assunzione di cibo, dalla presenza di mucosite, da disturbi della motilita intestinale o dall'incremento del pH gastrico [4,5].

Gli autori di questo studio riportano la loro esperienza preliminare su 12 pazienti ai quali, durante il percorso di cura, la somministrazione di posaconazolo e stata modificata dalla formulazione in sospensione orale a quella in compresse. A tutti i pazienti sono stati misurati i livelli sierici del farmaco sia durante l'assunzione della sospensione sia durante l’assunzione delle compresse, cominciando a una settimana dall'inizio di entrambe.

I livelli sierici di posaconazolo definiti come efficaci sono stati 700 ng/ml quando il farmaco e stato utilizzato in profilassi e 1000 ng/ml per il farmaco utilizzato come trattamento.

I pazienti che assumevano le compresse hanno raggiunto i valori ematici desiderati per profilassi e trattamento nel 97% e 83% dei casi.

Gli autori dimostrano che la somministrazione della formulazione in compresse e stata associata a un miglior assorbimento di posaconazolo, quindi a piu alti livelli sierici, senza un incremento della tossicita del farmaco.

Questo garantirebbe nuovi vantaggi per i pazienti e per i clinici. Per i primi, migliore qualita di vita in termini di modalita di assunzione del farmaco, data la monosomministrazione giornaliera, l’indipendenza da gastroprotettori e cibi grassi. Per i secondi, maggior tranquillita sull'assorbimento e, probabilmente, riduzione del ricorso al monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM, therapeutic drug monitoring) se i livelli terapeutici sono raggiunti piu facilmente e mantenuti piu costantemente.

Ma che dire dei pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali emopoietiche allogeniche? Posaconazolo inibisce l’attivita del citocromo CYP3A4, la stessa via catalitica che metabolizza numerosi altri farmaci, tra cui ciclosporina e tacrolimus. Aggiustamenti posologici di tali farmaci sono richiesti durante la co-somministrazione dell’antifungino [6]. Che cosa accadra con livelli sierici del farmaco piu elevati? Si potrebbe far notare che se l’assorbimento e piu costante, lo e anche l’azione di posaconazolo su CYP3A4, e gli aggiustamenti posologici per gli inibitori della calcineurina dovrebbero essere meno richiesti.

In attesa di risultati confirmatori su casistiche piu ampie, ci godiamo gli speranzosi scenari che la nuova livrea di posaconazolo sembra lasciar intravedere.

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Cornely OA, Maertens J, Winston DJ, et al. Posaconazole vs itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med 2007;356:348-59.
  2. Ullmann AJ, Lipton JH, Vesole DH, et al. Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host disease. N Engl J Med 2007;356:335-47.
  3. Walsh TJ, Raad I, Patterson TF et al. Treatment of invasive aspergillosis with posaconazole in patients who are refractory to or intolerant of conventional therapy: an externally controlled trial. Clin Infect Dis 2007;44:2-12.
  4. Noxafil (posaconazole) delayed-release tablets and oral suspension http://www.fda.gov/safety/medwatch/safetyinformation/ucm377313.htm (2013-12-06).
  5. Krishna G, Ma L, Martinho M, et al. A new solid oral tablet formulation of posaconazole: a randomized clinical trial to investigate rising single- and multiple-dose pharmacokinetics and safety in healthy volunteers. J Antimicrob Chemother 2012;67:2725–30.
  6. Dolton MJ, Ray JE, Chen SC, et al. Multicenter study of posaconazole therapeutic drug monitoring: exposure-response relationship and factors affecting concentration. Antimicrob Agents Chemother 2012;56:5503-10.
 

a cura della redazione di Editamed S.r.l
AINF-1103561-0011-CAN-W-07/2017
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