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CAIRA M, CANDONI A, VERGA L, ET AL.

Pre-chemotherapy risk factors for invasive fungal diseases: prospective analysis of 1,192 patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (SEIFEM 2010-a multicenter study)

Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2014;58(11):6993-5

INTRODUZIONE

La stratificazione dei pazienti (in particolare quelli che si sottopongono a cicli di chemioterapia per neoplasie ematologiche) in termini di rischio per infezioni fungine invasive (IFI) è il primo passo per identificare i pazienti con la massima probabilità di beneficiare di profilassi, monitoraggio intensivo o trattamento precoce. Il livello di rischio di un paziente dipende da molteplici fattori di rischio, quali la presenza di neoplasia (con il suo correlato di terapie e stato immunitario) e fattori individuali (genetica, comorbilità, condizioni generali) o ambientali (ospedalieri o extraospedalieri). Tuttavia, il ruolo di fonti di infezione extraospedaliere (ad esempio a domicilio o nel luogo di lavoro) non è noto.

Lo scopo di questo studio era di valutare l’associazione tra fattori di rischio precedenti la chemioterapia e lo sviluppo di IFI dopo il primo ciclo di induzione

METODI

Trattasi di uno studio di coorte prospettico condotto in 33 reparti di ematologia italiani, dal 1° gennaio 2010 al 30 aprile 2012, in cui sono stati arruolati consecutivamente tutti i pazienti adulti con nuova diagnosi di leucemia mieloide acuta (LMA). Il follow-up minimo era di 90 giorni dopo il completamento del primo ciclo di chemioterapia. I dati sono stati raccolti prospetticamente in due fasi:
1) al momento del ricovero: dati demografici, anamnestici, clinici, ematologici, terapeutici.
2) 30 giorni dopo la fine del primo ciclo di chemioterapia: dati su eventuali infezioni fungine invasive.
La gestione diagnostica degli episodi febbrili era simile in tutti i Centri e includeva (come minimo) tamponi microbiologici al ricovero, emocolture e radiografia del torace all’insorgenza di febbre, test del galattomannano due volte a settimana e TC torace in 4-7a giornata di febbre. Per la diagnosi di IFI sono stati utilizzati i criteri EORTC.
Sono state considerate ad alto rischio le attività lavorative ad alta probabilità di esposizione a spore fungine (edilizia, agricoltura, floricultura ecc.) e le attività ricreative all’aria aperta (caccia, giardinaggio, pesca, camminate ecc.).
Sono stati inclusi come “casi” i pazienti con IFI (lieviti vs funghi filamentosi) probabile o certa, e come “controlli” i pazienti in cui IFI era esclusa (sono pertanto stati esclusi i casi possibili).
Per l’identificazione dei fattori di rischio indipendenti per IFI da funghi filamentosi e da lieviti sono stati applicati modelli logistici multivariati.

RISULTATI

Dei 1192 pazienti considerati (49% maschi, età mediana 58 anni), sono stati esclusi 205 pazienti perché sottoposti a terapie a basse dosi o palliative e 106 pazienti per diagnosi di leucemia promielocitica. Dei restanti 881, 712 pazienti sono stati sottoposti a profilassi antifungina (62% con posaconazolo, 11% con fluconazolo, 20% con itraconazolo, 3% con altri farmaci). Le diagnosi di IFI sono state 214: 23 (2,6% dei pazienti) da lieviti e 191 (21,5% dei pazienti) da funghi filamentosi, di cui i casi certi erano 7 e probabili 47 (in totale 54 [28%]) (NB: i casi possibili, esclusi, erano 137 [72%]). I controlli pertanto erano 667.

All’analisi univariata, i fattori demografici/anamnestici/clinici associati a IFI erano età >50 anni, basso peso corporeo, diabete, BPCO, performance status, fumo di sigaretta, uso di cocaina, attività lavorative o ricreative ad alto rischio. Tra i fattori ambientali, risultava associato a IFI un intervento recente di ristrutturazione della propria casa; tra i fattori post-chemioterapia, l’esofagite aumentava il rischio mentre la profilassi con posaconazolo risultava protettiva.

All’analisi multivariata rimanevano indipendentemente associati a IFI un peggior performance status, un recente intervento di ristrutturazione, un basso peso corporeo, un lavoro ad alto rischio, la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO); la profilassi con posaconazolo rimaneva protettiva, mentre l’esofagite aumentava il rischio.

Analoghe analisi per le infezioni da lieviti evidenziavano come fattori di rischio un’insufficienza epatica cronica, la caccia, la presenza di catetere venoso centrale (CVC), esofagite di grado 3-4 e diarrea di grado 3-4, mentre indicavano la profilassi con posaconazolo come fattore protettivo. All’analisi multivariata, venivano confermate solo le associazioni con esofagite, profilassi con posaconazolo e presenza di CVC.

DISCUSSIONE

Tra i pazienti normalmente considerati ad alto rischio (quali ad esempio i pazienti con leucemia mieloide acuta), pochi sviluppano realmente un’IFI; il livello di rischio di un paziente è il risultato di una combinazione di fattori, intrinseci ed estrinseci, modificabili e non, quali una neoplasia (con relativa terapia e compromissione dello stato immunitario), fattori intrinseci al paziente (pattern genetico, comorbilità, condizioni generali) e fattori ambientali (ospedalieri o extraospedalieri).

Questo è il primo studio prospettico che analizza i fattori di rischio al momento stesso del ricovero ospedaliero. Infatti, il periodo più a rischio di IFI è la prima induzione e quindi si può speculare su un ruolo rilevante dell’esposizione ai funghi precedente al ricovero, per quanto difficile da dimostrare. Per quanto riguarda i fattori estrinseci al paziente, in questo studio è stata utilizzata una serie di surrogati di esposizione alle spore fungine: luogo di residenza, tipo di edificio, piante in vaso e altri. Come atteso, l’associazione tra recenti lavori di ristrutturazione edilizia e sviluppo di IFI è forte. Al contrario, l’esposizione ad animali domestici o selvatici (tramite l’hobby della caccia) non è risultata associata. Altri hobbies e attività lavorative “ad alta esposizione” (ad esempio il giardinaggio) sono risultati più frequenti nei pazienti con IFI, portando a ipotizzare che la colonizzazione dei pazienti sia avvenuta prima dell’ospedalizzazione. Mentre non appare evidente un andamento stagionale delle IFI, le infezione da lieviti sono avvenute prevalentemente in estate e autunno.

Tra le abitudini voluttuarie, il fumo di sigaretta e l’uso di cocaina sono risultati associati a IFI solo all’analisi univariata, mentre l’alcol e il fumo di marjuana non sono risultati fattori di rischio. Tra le comorbilità, diabete mellito, BPCO e insufficienza renale sono risultati associati a IFI e, sorprendentemente, un alto indice di massa corporea è risultato protettivo; tuttavia, non è stato possibile valutare l’associazione di IFI con l’insufficienza epatica per via del basso numero di pazienti con questa comorbilità.

Tutti i pazienti inclusi erano neutropenici e vi è una forte associazione indipendente tra IFI e durata della neutropenia, mentre in questa coorte il ruolo di clofarabina, recentemente indicato come fattore di rischio in uno studio condotto presso l’Anderson Cancer Center del Maryland su 165 pazienti, non viene confermato.

Il ruolo protettivo della profilassi con posaconazolo è stato già dimostrato in numerosi studi clinici e confermato nella pratica clinica, in particolare nei confronti delle IFI. Nel presente studio, grazie al gran numero di soggetti arruolati, il ruolo protettivo di posaconazolo viene dimostrato anche nei confronti delle infezioni da lieviti.

Riguardo le infezioni da lieviti, gli unici fattori di rischio evidenziati sono fattori successivi al trattamento, verosimilmente per una diversa patogenesi di queste infezioni legate più a un danno nella barriera mucosa che a un ingresso tramite le vie respiratorie.

In conclusione, nei pazienti con LMA il rischio per IFI viene conferito da numerosi fattori diversi dall’ambiente ospedaliero, dalla chemioterapia o dalle sue conseguenze, in particolare da esposizione ad agenti infettivi, comorbilità e abitudini personali. Il riconoscimento di questi fattori al momento del ricovero può essere utile per definire il livello di rischio di ogni paziente e migliorare le strategie profilattiche, diagnostiche e terapeutiche in modo capillare, semplice, utile e a basso costo.

 

COMMENTO FINALE

A cura di Leonardo Potenza
(Unità Operativa Complessa e Cattedra di Ematologia, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche Materno-infantili e dell’Adulto, Azienda Ospedaliero Universitaria Policlinico, Modena)

Le infezioni fungine invasive (IFI), in particolar modo da muffe, peggiorano la prognosi dei pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) [1,2].
Per tale ragione, un’efficace profilassi antifungina primaria (PAP), possibilmente con posaconazolo, è indicata per i pazienti con LMA in trattamento di induzione e, per l’altra categoria ad alto rischio: i pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali allogeniche. PAP, infatti, riduce l’incidenza di IFI e migliora l’outcome clinico di queste categorie di pazienti [3,4].
Tuttavia, anche avendo a disposizione PAP, la gestione clinica dei pazienti ad alto rischio resta complessa, perché essi non presentano tutti le stesse probabilità di sviluppare IFI. Numerosi studi genetici chiaramente dimostrano questo postulato [5]. Sfortunatamente, al momento, uno screening genetico è difficilmente eseguibile nella pratica quotidiana e nuove e irrisolte questioni sembrano tormentare i clinici ematologi e infettivologi.
Vi sono alcuni pazienti in cui la vigilanza deve rimanere elevata nonostante PAP? La comparsa di neutropenia febbrile in corso di PAP deve essere considerata alla stessa stregua in tutti i pazienti? In particolar modo, le numerose e diverse strategie diagnostiche per IFI devono essere applicate indifferentemente a tutti coloro che assumono PAP?
Quali sono i fattori che possono identificare quei pazienti che devono essere sottoposti a PAP, indipendentemente dalla patologia ematologica di cui sono affetti?
A tutte queste domande Morena Caira e il gruppo SEIFEM forniscono risposta [6].
Ottocento-ottantuno pazienti con LMA arruolati in 33 Centri ematologici di terzo livello sono stati valutati prospetticamente alla ricerca di fattori di rischio pre-trattamento e post-trattamento per IFI.
Il gruppo SEIFEM non è il primo a svolgere tale compito [7-9], ma è quello che arruola la più ampia casistica e, soprattutto, è quello ad avere il merito di considerare e identificare come determinanti anche fattori demografici.
E così non solo il diabete, ma anche il peso corporeo (sottopeso o normopeso), il fumo di sigaretta e gli hobbies risultano, nell’analisi univariata, associati a maggior rischio di sviluppare IFI. Nell’analisi multivariata, invece, il performance status, le broncopneumopatie croniche ostruttive, il lavoro svolto e l’aver restaurato nei sei mesi precedenti la propria abitazione sembrano influire direttamente sullo sviluppo di IFI.
In attesa che anche i test genetici ci supportino e divengano di utilizzo routinario, facciamo tesoro dell’esperienza del gruppo SEIFEM per migliorare la definizione di categoria di rischio di sviluppare IFI e per pianificare strategie di profilassi, diagnosi e terapia sempre più adeguate al singolo paziente.

 

BIBLIOGRAFIA

  • Baddley JW, Andes DR, Marr KA, et al. Factors associated with mortality in transplant patients with invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 2010;50(12):1559-67.
  • Michallet M, Benet T, Sobh M, et al. Invasive aspergillosis: an important risk factor on the short- and long-term survival of acute myeloid leukemia (AML) patients. Eur J Clin Infect Dis 2012;31(6):991-7.
  • Robenshtok E, Gafter-Gvili A, Goldberg E, et al. Antifungal prophylaxis in cancer patients after chemotherapy or hematopoietic stem-cell transplantation: systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 2007;25:5471-89.
  • Cornely OA, Maertens J, Winston DJ, et al. Posaconazole vs itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med 2007;356:348-59.
  • Cunha C, Aversa F, Lacerda JF, et al. Genetic PTX3 deficiency and aspergillosis in stem-cell transplantation. N Engl J Med 2014;370(5):421-32.
  • Caira M, Candoni A, Verga L, et al. Pre-chemotherapy risk factors for invasive fungal diseases: prospective analysis of 1192 patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (SEIFEM 2010-a multicenter study). Haematologica 2015; 100(2):284-92.
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  • Neofytos D, Lu K, Hatfield-Seung A, et al. Epidemiology, outcome, and risck factors of invasive fungal infecitons in adult patients with acute myeloid leukemia after induction. Diagnostic Microbiol Infect 2013;75(2):144-49.
  • Akan H, Antia VP, Kouba M, et al. Preventing invasive fungal disease in patients with haematological malignancies and the recipients of haematopoietic stem cell transplantation: practical aspects. J Antimicrob Chemother 2013;68 Suppl 3:iii5-16.
 

a cura della redazione di Editamed Srl
AINF-1103561-0010-CAN-W-06/2017
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