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E. W. MUILWIJK, J. A. SCHOUTEN, H. J. VAN LEEUWEN, J ET AL

Pharmacokinetics of caspofungin in ICU patients

Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2014;58(11):6993-5

INTRODUZIONE

Nei pazienti critici, la farmacocinetica degli agenti antimicrobici è estremamente variabile. Partendo da questo dato, il presente studio ha analizzato la farmacocinetica di caspofungina, farmaco utilizzato nel trattamento delle infezioni fungine invasive, in un gruppo di pazienti ricoverati in un reparto di terapia intensiva. Caspofungina è stata utilizzata ad una dose da carico di 70 mg, seguita da una dose di 50 mg/die (70 mg/die per pazienti di peso corporeo maggiore di 80 kg).
La somministrazione avveniva tramite infusione ev di 1 h, per un numero di giorni ritenuto adeguato dal medico (la durata media del trattamento è stata di 9 giorni).

Sono stati arruolati 24 pazienti. L’età mediana del campione era 71 anni (range 45-80 anni); il peso mediano era di 75 kg (range 50-99 kg).

L'analisi farmacocinetica è stata condotta utilizzando un approccio standard a due stadi. Il campionamento farmacocinetico al giorno 3 (su 21 pazienti) ha fornito i seguenti valori mediani (tra parentesi, il range interquartile, IQR): AUC0-24 88,7 (72,2-97,5) mg·h/L; Cmin 2,15 (1,40-2,48) mg/L; Cmax 7,51 (6,05-8,17) mg/L; V 7,72 (6,12-9,01) L e CL 0,57 (0,54-0,77) L/h.
Il campionamento farmacocinetico al giorno 7 (su 13 pazienti) ha fornito i seguenti valori mediani (tra parentesi, il range interquartile, IQR): AUC0-24 107,2 (90,4-125,3) mgh/L, Cmin 2,55 (1,82-3,08) mg/L, Cmax 8,65 (7,16-9,34) mg/L, V 7,03 (5,51 -7,73) L e CL 0,54 (0,44-0,60) L/h.
Non è stata identificata alcuna covariata (per esempio, peso corporeo, albumina, funzione epatica) in grado d'influenzare la farmacocinetica di caspofungina nei pazienti dei reparti di terapia intensiva. Caspofungina è risultata ben tollerata e non sono stati riscontrati effetti collaterali inattesi.
In conclusione, la farmacocinetica di caspofungina nei pazienti delle unità di terapia intensiva ha mostrato una limitata variabilità intra-individuale e una moderata variabilità inter-individuale.

 

COMMENTO FINALE

A cura di Daniela Pasero
Terapia Intensiva Cardiochirurgica, SSCVD Anestesia in Cardiochirurgia, SC Anestesia e Rianimazione 1U; Dipartimento di Anestesia e Rianimazione; AOU Città della Salute e della Scienza, Corso Bramante 88/90 10126 Torino.

Il paziente critico in corso di sepsi o shock settico spesso presenta una grande variabilità del volume di distribuzione e un’alterazione del metabolismo e della cinetica dei farmaci legata a insufficienze d’organo, soprattutto renale ed epatica. Pertanto, la farmacocinetica (PK) dei farmaci antimicrobici può essere molto variabile da paziente a paziente, in base a diversi fattori, quali l’aumento del volume di distribuzione, l’alterazione del legame proteico (come accade nelle condizioni spesso frequenti di poalbuminemia), le disfunzioni d’organo (come quella renale e epatica), l’eventuale ricorso a tecniche extracorporee di emofiltrazione e l’interazione tra farmaci in uso.

Nel loro studio, Muilwijk et al. hanno valutato la farmacocinetica di caspofungina nel paziente critico, verificando se ci fossero fattori rilevanti che ne potessero modificare la concentrazione e l’efficacia. Hanno valutato in particolare fattori già noti dalla letteratura come il peso corporeo, l’ipoalbuminemia e la disfunzione epatica e altri meno noti e non ancora studiati, come la gravità del paziente valutata attraverso degli score, come l’APACHE II e il SOFAscore, o la presenza d’insufficienza renale e il ricorso a tecniche depurative extracorporee che possano influenzare la clearance del farmaco, come l’interazione anche con altri farmaci.

È noto, infatti, che nella maggior parte dei pazienti non critici non siano richiesti aggiustamenti posologici per caspofungina, grazie anche al suo elevato legame proteico, che supera il 90 % per tutte le echinocandine. Nel paziente con un peso corporeo superiore a 80 kg è consigliato somministrare 70 mg al giorno, per tutta la durata della terapia e non solo come dose di carico il primo giorno, seguita da una dose giornaliera di 50 mg. Questa indicazione deriva dal fatto che alcuni studi hanno evidenziato una riduzione della concentrazione nei soggetti sani e nei pazienti con peso superiore a 75 kg. Lo stesso risultato è stato osservato su una popolazione di pazienti provenienti da una terapia intensiva post-chirurgica.

A conferma di questo, un altro studio evidenziava un incremento del volume e della clearance del farmaco e una concomitante riduzione della Cmax e della AUC in proporzione a un aumento del peso corporeo. Lo studio di Muilwijk et al., a differenza dei precedenti, ha evidenziato che l’aumento del peso corporeo non si correla a una riduzione dei parametri farmacocinetici, ma questo potrebbe essere spiegato dal fatto che la maggior parte dei pazienti erano di peso superiore a 80 kg e che avevano ricevuto la dose massima di 70 mg tutti i giorni, come specificato da scheda tecnica.

Per quanto riguarda il legame proteico, alcuni studi hanno mostrato come le condizioni d’ipoalbuminemia nel paziente critico postchirurgico si associno a una riduzione della disponibilità del farmaco.
Nel caso dell’anidulafungina, benché il legame proteico sia ancora più elevato, nell’unico studio che osserva tale parametro non viene mostrata alcuna correlazione con i livelli di albumina. In modo analogo, Muilwijk et al. hanno osservato che non vi è alcuna influenza da parte delle condizioni di ipoalbuminemia sui parametri farmacocinetici e di biodisponibilità: questo risultato è viziato però dal fatto che quasi tutti i loro pazienti erano ipoalbuminemici.

Sebbene da tale studio non emerga un’influenza da parte di diversi cofattori sulla variabilità di concentrazione del farmaco in termini di AUC, Cmax e Cmin, viene comunque osservato che al terzo giorno di somministrazione non viene raggiunto lo steady-state della concentrazione del farmaco a differenza di quanto era stato osservato da Stone et al. (2002) su individui sani, ma viene raggiunto solo in settima giornata. Il valore di steady-state raggiunto in settima giornata è paragonabile a quello osservato in altre tipologie di pazienti critici, come i post chirurgici (2,55 vs2,15 mg/L).

Lo studio di Nguyen et al., infatti, mostra come nella maggior parte dei pazienti la concentrazione adeguata del farmaco non era raggiunta fino all’undicesimo giorno e soprattutto non era stato osservato un effetto di aumento della concentrazione in seconda giornata legato alla dose di carico, se paragonato al risultato sui soggetti sani dello studio di Stones et al. Inoltre è stato osservato che nei primi giorni di somministrazione vi era un’ampia variabilità delle concentrazioni tra i pazienti, sia nello studio di Muilwijk et al. che in quello di Nguyen et al. (2007).

Nello studio di Nguyen et al. una quota di variabilità era stata osservata nei pazienti con peso corporeo superiore a 75 kg e quindi essere giustificata dal mancato adeguamento della dose a 70 mg al giorno. In entrambi gli studi si osservava comunque una maggior variabilità della concentrazione nei primi giorni e soprattutto il mancato raggiungimento dello steady-state fino alla settima o decima giornata di trattamento, indipendentemente dal peso corporeo, il che potrebbe essere giustificato dall’aumento del volume di distribuzione associato a un problema di ipoalbuminemia che determina una minor biodisponibilità della molecola legata alle proteine e una quota non legata, che in entrambi i casi non è stato possibile quantificare.

La domanda a questo punto è: una riduzione della quota di molecola legata alle proteine a livello plasmatico può ridurre l’efficacia del trattamento nei primi giorni di terapia? Nella maggior parte dei casi probabilmente la risposta è no, ma molto dipende dal tipo di isolamento e dalle MIC, interpretate dai clinical breakpoint. Nel caso si sospetti una Candida con livelli di MIC più elevati, potrebbe essere utile monitorare la farmacocinetica della molecola, soprattutto in caso d’ipoalbuminemia e durante i primi giorni di somministrazione e nella fase più acuta dello shock settico.

Per quanto riguarda le tecniche depurative extracorporee, diversi studi hanno dimostrato che la terapia sostitutiva renale non altera la concentrazione del farmaco, pertanto non sono necessari aggiustamenti terapeutici in tal senso. Muilwijk et al. confermano tale risultato nel loro studio. Un ultimo accenno si può fare a un’eventuale variabilità del farmaco in corso di circuiti extracorporei, come l’ECMO; i dati sono scarsi e provengono da case report, ma al momento confermano un mantenimento dei livelli ematici che non richiede aggiustamenti posologici.

In conclusione, date le caratteristiche farmacocinetiche della molecola, caratterizzata da un elevato legame proteico, poche sono le variabili che possano alterarne la concentrazione e ridurne la biodisponibilità nel paziente critico. L’unico elemento che sembra essere importante ai fini dell’efficacia terapeutica è il più stretto monitoraggio farmacocinetico durante i primi giorni di trattamento nei pazienti che presentano un aumento del peso corporeo e un aumento del volume di distribuzione legato allo stato settico, in associazione a ipoalbuminemia, soprattutto in caso di sospetti una Candida a più bassa suscettibilità.

 

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a cura della redazione di Springer Healthcare Italia Srl
AINF-1103561 -0009-CAN-W-05/2017
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