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FANG E, MUNOZ KA AND PROKOCIMER P

Characterization of neurologic and ophthalmologic safety of oral administration of tedizolid for up to 21 days in healthy volunteers

Am J Ther 2017;24:e227-e233

INTRODUZIONE

I farmaci antibatterici inibitori della sintesi proteica, quali linezolid e cloramfenicolo, possono presentare una tossicità mitocondriale, sotto forma di mielosoppressione o grave neuropatia ottica o periferica, dopo somministrazione prolungata. Tedizolid, nuovo farmaco appartenente alla famiglia degli ossazolidinoni, ha dimostrato di possedere un’efficacia non inferiore a quella di linezolid nelle infezioni batteriche acute della cute e dei tessuti molli, insieme a un profilo farmacocinetico favorevole, caratterizzato da un’unica somministrazione giornaliera che è circa 6 volte minore di quella di linezolid. Le concentrazioni plasmatiche libere di tedizolid sono risultate sotto i valori medi necessari per l’inibizione del 50% della sintesi proteica mitocondriale per circa un terzo dell’intervallo fra le dosi, mentre linezolid presenta concentrazioni di principio attivo libero al di sopra di tali valori per l’intera durata dell’esposizione. Per determinare se tedizolid può presentare una minore tossicità mitocondriale, e quindi una minore neurotossicità, rispetto a linezolid, in questo studio è stato analizzato il profilo di sicurezza oftalmologica e neurologica di tedizolid somministrato per 10 e 21 giorni in adulti sani arruolati in due studi di fase 1.

METODI

Analisi condotta su due studi di fase 1:

  • uno studio in aperto su 72 volontari sani (età: 18-65 anni), riceventi 200 mg di tedizolid orale una volta al dì per 10 giorni;
  • uno studio randomizzato controllato in doppio cieco, all’interno del quale 24 soggetti sani (età: 18-50 anni) hanno ricevuto tedizolid orale 200, 300 o 400 mg una volta al dì, 8 soggetti linezolid orale 600 mg due volte al dì e 8 soggetti un placebo orale, per 21 giorni.

La tollerabilità e la sicurezza di tedizolid sono state valutate durante gli studi utilizzando la determinazione degli eventi avversi (AE) e i risultati di test di laboratorio. Nello studio di 10 giorni, le valutazioni oftalmologiche e neurologiche sono state eseguite:

  • allo screening;
  • alla fine dello studio (giorno 11);
  • al follow-up (2-4 settimane dopo l’ultima somministrazione).

Nello studio di 21 giorni, gli esami oftalmologici e neurologici sono stati eseguiti:

  • prima dell’arruolamento nello studio;
  • entro 3 giorni dalla dimissione clinica.

Gli esami eseguiti comprendevano:

  • valutazione oftalmologica
    • tomografia a coerenza ottica (solo studio di 10 giorni)
    • acuità visiva
    • esame del fondo oculare
    • esame del fondo oculare
    • test della percezione dei colori
    • esame con lampada a fessura
    • campo visivo
    • fotografia del nervo ottico
  • valutazione neurologica
    • valutazione dei nervi cranici, sensoriale, motoria, dei riflessi e della coordinazione
    • valutazione della postura e della camminata.

RISULTATI

Eventi avversi

Nello studio di 10 giorni, sono stati arruolati e inclusi nell’analisi 72 soggetti sani, dei quali 67 hanno completato il trattamento. In totale, 22 soggetti (30,6%) hanno riportato un AE (fra cui cefalea, occhio secco, prurito oculare, visione confusa e cefalea a cluster: tutti lievi e per i quali nessun paziente ha interotto il trattamento.
Nello studio di 21 giorni, sono stati inclusi 40 soggetti suddivisi in 5 coorti; 36 hanno completato lo studio. In totale, 26 soggetti (65%) hanno riportato almeno un AE, tutti di gravità lieve o moderata, più frequenti con la dose di 400 mg di tedizolid che con le dosi di 200 e 300 mg. Gli AE oculari comprendevano iperemia congiuntivale e secchezza oculare (2 casi ognuno) e iperemia oculare e visione confusa (1 ognuno). Gli AE neurologici più frequentemente riportati nei soggetti riceventi tedizolid includevano cefalea (4 casi) e disgeusia (3 casi).
In entrambi gli studi, gli AE oftalmologici e neurologici riportati dai soggetti in studio non corrispondevano ai dati obiettivi dei test eseguiti, nei quali non sono state rilevate anomalie.

Test oftalmologici

In entrambi gli studi, non sono stati evidenziate alterazioni clinicamente significative in tutti gli esami eseguiti a livello oculare, inclusa la misura dell’acuità visiva e della percezione dei colori, l’esame del campo visivo, la tomografia a coerenza ottica e la fotografia del nervo ottico. Tutti i soggetti che hanno riportato AE oftalmici non presentavano anomalie obiettive ai test.

Test neurologici

Allo stesso modo, nel corso di entrambi gli studi nessuno dei soggetti arruolati ha presentato alterazioni clinicamente significative o anomalie negli esami neurologici effettuati (esame dei nervi cranici, sistema sensitivo e motorio, coordinazione e riflessi).

DISCUSSIONE

Nei due studi di fase 1 riportati, tedizolid non ha indotto anomalie associate al farmaco nei test oftalmologici o neurologici, mentre l’incidenza di AE riguardanti gli occhi o il sistema nervoso è stata generalmente bassa. La differenza fra gli AE riferiti e la mancanza di dati obiettivi durante i test sottolinea la natura soggettiva degli AE riportati dai soggetti esaminati. Nel complesso, multiple dosi di 200 o 300 mg di tedizolid sono risultate ben tollerate, sebbene multiple dosi di tedizolid 400 mg abbiano indotto una più alta incidenza di AE lievi o moderati, in linea con quanto riportato nel trial clinico di fase 3 ESTABLISH, nel quale la monosomministrazione giornaliera di tedizolid 200 mg per 6 giorni è risultata generalmente ben tollerata.
Tuttavia, vi è necessità di analisi condotte in pazienti (e non in volontari sani) per periodi di tempo più prolungati, come dimostrato dai dati di tossicità associata a linezolid, sotto forma di neuropatia periferica e/o neuropatia ottica, riportata frequentemente in pazienti trattati per lunghi periodi di tempo (2-44 mesi). Va anche sottolineato, però, che vi sono diversi esempi clinici di neuropatia da linezolid comparsa dopo pochi giorni dall’inizio del trattamento, mentre nessuna indicazione di tossicità precoce da tedizolid è stata riportata negli studi condotti fino ad oggi. Un diverso profilo di tossicità neurologica per i due farmaci è stato anche osservato in studi preclinici su modelli animali, che hanno rilevato una evidente disfunzione mitocondriale e neuropatia sensoriale dopo sole 4 settimane di trattamento con linezolid, mentre nei ratti riceventi tedizolid per periodi molto più lunghi (9 mesi) non è stata osservata alcuna anomalia neurologica.
In conclusione, utilizzando un’estesa batteria di test oftalmologici ed esami clinici neurologici approfonditi, non è stata osservata alcuna evidenza di cambiamenti neurologici od oftalmologici clinici o subclinici, suggestivi di neuropatia ottica o periferica, in soggetti sani riceventi tedizolid orale per un periodo massimo di 21 giorni.

 

COMMENTO FINALE

A cura di Francesco Cristini
Dirigente medico, Clinica di Malattie infettive, Ospedale Sant’Orsola, Bologna

Tedizolid è nuovo antibiotico appartenente alla classe degli ossazolidinoni, di cui linezolid rappresenta il capostipite, e il cui meccanismo d’azione si basa sull’inibizione della sintesi proteica.

Il farmaco è disponibile nelle due formulazioni, entrambe da mg 200, compresse rivestite per utilizzo per via orale e polvere per infusione.

Tedizolid è attualmente indicato, secondo scheda tecnica, solo per la terapia delle infezioni batteriche acute della pelle e della struttura cutanea (ABSSSI) negli adulti. La posologia con cui il farmaco è stato approvato è di mg 200 una volta al giorno, per una durata di trattamento di 6 giorni.

Come per altri antibiotici inibitori della sintesi proteica, la potenziale tossicità mitocondriale rimane una questione importante e le manifestazioni cliniche correlate a neuropatia e mielosoppressione sono i principali effetti avversi.

Gli autori hanno pertanto indagato la potenziale tossicità neurologica e oftalmologica di tedizolid, analizzando i dati emersi dagli studi di fase 1 del farmaco, quindi nel volontario sano. I dati non sono pertanto inediti, ma nel lavoro vengono riportati e comparati i risultati di entrambi gli studi effettuati. L’interesse del lavoro deriva dal fatto che le principali tossicità extramidollari attribuibili alla classe degli ossazolidinoni sono proprio quelle neurologiche e oftalmologiche.

Nel primo degli studi analizzati tedizolid è stato somministrato alla posologia standard di 200 mg al giorno per 10 giorni. Nel secondo studio il farmaco è stato somministrato per 21 giorni a 3 gruppi di volontari sani a posologie di 200, 300 e 400 mg al giorno. I dati di tollerabilità sono stati poi comparati verso due gruppi di volontari sani che hanno assunto linezolid e placebo.

Vengono riportati i dati inerenti gli effetti avversi e i risultati di specifici test obiettivi di tipo neurologico e oftalmologico segnalati durante gli studi di fase 1.

Il risultato conclusivo è che, utilizzando test oftalmologici e neurologici, non vi sono stati reperti obiettivi ascrivibili a neuropatia ottica o periferica a ogni posologia di farmaco somministrato, anche a dosaggi sovraterapeutici, sebbene nel gruppo trattato con 400 mg vi siano state più segnalazioni di eventi avversi. In dettaglio, il lavoro riporta gli eventi avversi di natura oftalmologica e neurologica segnalati durante la conduzione degli studi, trascurabili per entità e incidenza. Considerata la dissociazione con i reperti obiettivi ottenuti dalla conduzione dei test viene sottolineato quanto sia da ritenere intrinsecamente soggettiva la natura dell’“evento avverso”.

I principali limiti degli studi indagati nel lavoro di Fang et al. sono la limitata dimensione del campione e il breve tempo di trattamento e follow-up, ossia massimo 21 giorni. Non sono pertanto stati indagati i potenziali effetti avversi che insorgono in corso di terapie prolungate o croniche. Tedizolid è ora indicato solo per la terapia delle infezioni batteriche acute della pelle e della struttura cutanea (ABSSSI) e per un tempo di trattamento di 6 giorni, e pertanto la questione sulla tossicità neurologica praticamente non si pone, ma l’interesse rimane, considerato che per linezolid la tossicità è stata documentata anche per trattamenti in linea con le tempistiche previste dalla scheda tecnica del farmaco. Linezolid è indicato nelle infezioni di cute e tessuti molli e nelle polmoniti, sia ospedaliere sia di comunità, e il tempo di trattamento suggerito è solo indicativo. È prevista però una durata massima di 28 giorni, in quanto oltre tale tempo l’efficacia e la sicurezza del farmaco sono considerate formalmente come non documentate.

Nella reale pratica clinica, linezolid ha dimostrato però di essere utile ed efficace anche nel trattamento di patologie diverse da quelle previste dalla scheda tecnica, laddove le opzioni terapeutiche siano esigue per questioni di tollerabilità e soprattutto di resistenza microbica. Si pensi alle infezioni osteoarticolari da Gram-positivi MDR, alla tubercolosi MDR, alle micobatteriosi non tubercolari o alla nocardiosi, condizioni cliniche in cui linezolid rappresenta un’opzione terapeutica di rescue di provata efficacia, sebbene off-label, in cui però il trattamento viene generalmente proseguito per tempi estremamente più lunghi rispetto al warning dei 28 giorni riportato dalla scheda tecnica. Il TDM (therapeutic drug monitoring) di linezolid e il conseguente adeguamento posologico in caso di sovraesposizione rappresentano armi utili per far fronte alla potenziale tossicità del farmaco, neurologica e oftalmologica, ma anche midollare [1,2].

Per quanto riguarda tedizolid non vi sono ancora esperienze cliniche sull’utilità del TDM nella terapia tailored, ma finché non vi saranno esperienze consistenti di utilizzo del farmaco in terapia prolungata probabilmente non sarà necessario monitoraggio plasmatico del farmaco.

Per un farmaco come tedizolid, che in base ai dati disponibili risulterebbe meno tossico di linezolid ed efficace anche verso taluni MRSA resistenti a linezolid [3], un futuro e plausibile utilizzo per terapie prolungate di infezioni croniche potrebbe portare significativi vantaggi in termini di tollerabilità e aprire anche la strada all’ottimizzazione terapeutica basata sul monitoraggio plasmatico del farmaco.

Ovviamente parlare di terapia off-label per un farmaco appena nato è probabilmente prematuro, ma i dati in vitro e le prime esperienze cliniche sono molto promettenti in termini di efficacia del farmaco e di potenziale tollerabilità nella terapia prolungata [4]. I dati in vitro di tedizolid verso S. aureus, M. tuberculosis, micobatteri non tubercolari e Nocardia spp. sono eccellenti in termini di chemiosensibilità, dimostrando in linea generale MIC sensibilmente più basse rispetto a quelle di linezolid [5,6].

In conclusione, quando si considera l’ambito ufficiale di utilizzo di tedizolid, ossia le infezioni batteriche acute della pelle e della struttura cutanea (ABSSSI) sostenute da Gram positivi, in cui MRSA rappresenta il patogeno principale, è importante considerare che l’armamentario terapeutico disponibile è ampio. Tale armamentario si basa su un numero considerevole di molecole “vecchie” e nuove attive verso MRSA. Un corretto place in therapy dei farmaci più moderni, come tedizolid, si basa sulle necessità gestionali specifiche dei singoli pazienti, qualora i problemi di compliance, di tollerabilità al trattamento e di potenziale di sviluppo di tossicità siano considerati significativi in base alle comorbilità e alle terapie concomitanti.

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Cattaneo D, Gervasoni C, Cozzi V, et al. Therapeutic drug management of linezolid: a missed opportunity for clinicians? Int J Antimicrob Agents 2016;48(6):728-31.
  2. Pea F, Cojutti PG, Baraldo M. A 10-year experience of Therapeutic Drug Monitoring (TDM) of linezolid in a hospital-wide population of patients receiving conventional dosing: is there enough evidence for suggesting TDM in the majority of patients Basic Clin Pharmacol Toxicol 2017;121(4):303-8.
  3. Zhanel GG, Love R, Adam H, et al. Tedizolid: a novel oxazolidinone with potent activity against multidrug-resistant gram-positive pathogens. Drugs 2015;75(3):253-70.
  4. Matin A, Sharma S, Mathur P, Apewokin SK. Myelosuppression-sparing treatment of central nervous system nocardiosis in a multiple myeloma patient utilizing a tedizolid-based regimen: a case report. Int J Antimicrob Agents 2017;49(4):488-92
  5. Brown-Elliott BA, Wallace RJ Jr. In vitro susceptibility testing of tedizolid against nontuberculous mycobacteria. J Clin Microbiol 2017;55(6):1747-54.
  6. Brown-Elliott BA, Wallace RJ Jr. In vitro susceptibility testing of tedizolid against isolates of Nocardia. Antimicrob Agents Chemother 2017;61(12). pii: e01537-17.
 

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