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CHIOTOS K, VENDETTI N, ZAOUTIS TE, ET AL.

Comparative effectiveness of echinocandins versus fluconazole therapy for the treatment of adult candidaemia due to Candida parapsilosis: a retrospective observational cohort study of the Mycoses Study Group (MSG-12)

J Antimicrob Chemother 2016;71:3536-3539

SINTESI

Rispetto ad azoli e polienici, le echinocandine appaiono in grado di ridurre il rischio di mortalità dei pazienti con infezione da Candida spp., grazie, almeno in parte, all’attività fungicida di questi agenti, attraverso l’inibizione della b-1,3-glucano-sintetasi, l’enzima che catalizza l’assemblaggio del glucano, un componente essenziale della parete cellulare fungina.
La Candida parapsilosis, responsabile di circa il 10-15% delle candidosi invasive, presenta un polimorfismo del gene fks1, codificante per la b-1,3-glucano-sintetasi, che ha come conseguenza una più alta MIC in vitro per le echinocandine, che per questa ragione non sono state raccomandate per il trattamento primario della C. parapsilosis. Tuttavia, dati recenti non hanno dimostrato una differenza di efficacia clinica fra azoli ed echinocandine in questo tipo di infezioni, e le linee guida IDSA (Infectious Diseases Society of America) 2016 non raccomandano più chiaramente l’uso di fluconazolo rispetto alle echinocandine. La carenza di evidenze cliniche non permette comunque al momento una valutazione definitiva dell’equivalenza terapeutica fra queste due classi di farmaci.
Questo studio ha avuto lo scopo di paragonare l’efficacia di fluconazolo con quella delle echinocandine in una coorte di pazienti adulti statunitensi con candidemia da C. paraspilosis, al fine di fornire ulteriori dati clinici per guidare la scelta di un agente terapeutico in questi pazienti.

METODI

Studio retrospettivo osservazionale di coorte condotto su pazienti adulti (età >17 anni) ricoverati fra il 1° gennaio 2009 e il 31 dicembre 2013, che hanno presentato almeno un’emocoltura positiva per C. parapsilosis, sono sopravvissuti almeno 4 giorni dopo l’emocoltura positiva e hanno ricevuto una terapia iniziale definitiva con solo fluconazolo o solo un’echinocandina (anidulafungina, caspofungina o micafungina). I pazienti sono stati identificati utilizzando il Premier PerspectiveTM Database (PPD, Charlotte, NC, USA), che contiene i dati provenienti da 115 ospedali negli Stati Uniti.
L’outcome primario era costituito dalla mortalità ospedaliera per ogni causa a 30 giorni. I pazienti dimessi prima dei 30 giorni sono stati considerati vivi, tranne che se dimessi in cure palliative, nel qual caso venivano calcolati come morti ospedaliere.
L’agente antifungino somministrato al giorno 3 dopo l’esecuzione dell’emocoltura è stato considerato la terapia primaria definitiva per l’analisi intention-to-treat. La profilassi antifungina era definita come ogni agente antifungino somministrato nei 7 giorni precedenti all’emocoltura e la terapia empirica come ogni agente antifungino ricevuto il giorno dell’emocoltura e fino a 2 giorni dopo.
Un modello di propensity score è stato utilizzato per correggere i potenziali bias di selezione legati a fattori relativi al paziente che potevano aver influenzato la scelta della terapia da parte del medico (fra cui età, razza, sesso, anno di ricovero, necessità di interventi di rianimazione e uso di vasopressori). L’inverse probability treatment weighting (IPTW) è stata usata per confrontare la mortalità a 30 giorni nei pazienti trattati con un’echinocandina verso fluconazolo.

RISULTATI

Sono stati identificati in totale 307 pazienti con candidemia da C. parapsilosis sopravvissuti almeno 4 giorni dopo l’esecuzione dell’emocoltura. Di questi, 126 (41%) hanno ricevuto fluconazolo e 181 (59%) un’echinocandina.
Complessivamente, il tasso grezzo di mortalità a 30 giorni per questa coorte di pazienti è stato pari al 9,8%. Nel gruppo echinocandina, il tasso di mortalità era pari al 9,9% verso il 9,5% nel gruppo fluconazolo (OR: 1,05; IC 95% 0,49-2,26).
Dopo IPTW, le differenze standardizzate fra i gruppi di trattamento erano sostanzialmente ridotte. L’analisi di regressione logistica ponderata è stata quindi condotta per confrontare il rischio di mortalità a 30 giorni. Non sono state trovate differenze significative in termini di mortalità a 30 giorni fra i pazienti riceventi un’echinocandina rispetto a quelli trattati con fluconazolo (OR: 0,82; IC 95% 0,33-2,07).

DISCUSSIONE

Questo studio ha esaminato l’efficacia di fluconazolo verso un’echinocandina come terapia definitiva della candidemia da C. parapsilosis e non ha evidenziato alcun aumento della mortalità a 30 giorni in un modello comparativo standardizzato tramite IPTW. Questi dati confermano studi precedenti e suggeriscono che, rispetto a fluconazolo, le echinocandine rappresentano un trattamento egualmente efficace per la candidemia da C. parapsilosis per quanto riguarda la mortalità complessiva, come suggerito dalle linee guida IDSA 2016 per le candidosi invasive.
In un’analisi aggregata di trial clinici randomizzati che valutavano diversi agenti terapeutici nel trattamento della candidemia dell’adulto, il beneficio di mortalità osservato con le echinocandine in altre specie di Candida non era evidente nel subset di pazienti con C. parapsilosis. Inoltre, l’uso di echinocandine può essere associato a una candidemia persistente rispetto sia a fluconazolo sia ad amfotericina B, in analisi di sottogruppo di studi randomizzati ristretti a pazienti con C. parapsilosis, suggerendo la possibilità che il tempo necessario per la risoluzione della candidemia sia maggiore nei pazienti trattati con echinocandine. Ulteriori studi saranno necessari per confermare questa ipotesi e determinare l’impatto sulla morbilità e mortalità. Questo aspetto, così come altri (potenziali fattori confondenti quali la gestione del catetere venoso centrale, eventuali cambi di terapia dopo il giorno 3, dosaggi di antifungino utilizzati), non ha potuto essere analizzato nel presente studio.
Il tasso di mortalità complessivo osservato in questa popolazione (9,8%) è significativamente inferiore al 20-25% riportato in altri studi, probabilmente a causa dell’esclusione dei pazienti che sono deceduti entro 3 giorni dall’esecuzione dell’emocoltura. Sebbene l’esclusione di questi pazienti sia giustificata in vista del quesito clinico di base (come la scelta del trattamento influenzi la mortalità a 30 giorni), il ridotto tasso di eventi ha prodotto un intervallo di confidenza relativamente ampio (0,33-2,07), che non permette di escludere completamente la possibilità che le echinocandine siano superiori o inferiori a fluconazolo per il trattamento della C. parapsilosis.
In conclusione, questo studio fornisce ulteriori dati comparativi di efficacia sull’uso di echinocandine o fluconazolo nel trattamento della candidemia da C. parapsilosis. Tenendo conto delle potenziali limitazioni riportate sopra, non sono state trovate differenze nella mortalità a 30 giorni fra i pazienti trattati con echinocandine e con fluconazolo.

 

COMMENTO

A cura di Daniela Pasero
Terapia Intensiva Cardiochirurgica, SC Anestesia e Rianimazione 1U; Dipartimento di Anestesia e Rianimazione; AO Città della Salute e della Scienza, Torino.

L’argomento affrontato nel seguente commento riguarda l’uso delle echinocandine in alcuni ambiti specifici, e la domanda che ci si pone è: si possono trattare le candidemie da Candida parapsilosis con le echinocandine?

Com’è noto, la C. parapsilosis presenta un’intrinseca riduzione di sensibilità e in alcuni casi di resistenza verso la classe delle echinocandine. Questo studio di Chiotos et al. si è posto l’obiettivo di valutare l’efficacia clinica della terapia con echinocandine verso quella con fluconazolo in una coorte di pazienti adulti affetti da candidemia da C. parapsilosis.

Il punto cruciale è cercare di valutare se le echinocandine, essendo intrinsecamente poco efficaci nei confronti della C. parapsilosis, possano essere utilizzate per il trattamento delle candidemie causate da quest’ultima. La C. parapsilosis presenta un polimorfismo per il gene fks1 che codifica la b-1,3-glucano-sintetasi, determinando in vitro spesso delle MIC elevate per le echinocandine. Questo ha generato titubanza in passato nel suggerirle come terapia definitiva in caso di isolamento di C. parapsilosis su sangue. La C. parapsilosis inoltre è un isolato piuttosto frequente: recentemente è stato osservato che è seconda alla C. albicans in termini percentuali tra le cause di candidemie e rappresenta la causa più frequente tra le non-albicans nel paziente critico, avendo molta affinità per i device vascolari. Un ampio studio epidemiologico su 44 ospedali spagnoli ha osservato che C. parapsilosis rappresenta il 29,1% e che nella maggior parte si tratta di C. parapsilosis sensu stricto (oltre il 90%), mentre in minor percentuale di C. orthopsilosis o C. metapsilosis [1].

Lo studio di Chiotos et al. ha analizzato i dati estrapolati da un grande database statunitense, in particolare tutti i pazienti che avevano sviluppato una candidemia da C. parapsilosis ed erano sopravvissuti oltre i 4 giorni dall’esecuzione delle emocolture e dall’inizio della terapia. Dei 307 pazienti analizzati, 126 (41%) avevano ricevuto come terapia fluconazolo, mentre i rimanenti, che rappresentavano il 59%, avevano ricevuto un’echinocandina. L’obiettivo primario dello studio era quello di valutare se si evidenziasse una differenza in termini di sopravvivenza tra i pazienti che avevano ricevuto una terapia con fluconazolo rispetto a quelli che avevano ricevuto un’echinocandina. È stata misurata la mortalità grezza a 30 giorni nei due gruppi e successivamente, attraverso un’analisi multivariata utilizzando un modello di regressione logistica e soppesando la gravità attraverso il propensity score, si è cercato di valutare l’efficacia del trattamento al netto della gravità.Il risultato non ha mostrato alcuna superiorità in termini di mortalità a 30 giorni, paragonando i pazienti trattati con echinocandine rispetto a quelli trattati con fluconazolo (OR 0,82, IC 95% 0,33-2,07). Questo risultato conferma un dato già osservato in un lavoro di Fernandez-Ruiz et al., che non trovarono alcuna differenza significativa nella mortalità a 30 giorni in pazienti trattati con fluconazolo rispetto a quelli trattati con echinocandine (OR 1,23, IC 95% 0,43-3,45) [2]. Lo stesso dato era stato anche osservato nell’analisi del sottogruppo di pazienti affetti da candidemia e candidiasi invasiva da C. parapsilosis<7em> nella revisione sistematica di Andes et al. effettuata su tutti gli studi randomizzati pubblicati fino al 2011 [3].

Questi risultati clinici riportati negli ultimi anni hanno fatto sì che le indicazioni delle linee guida IDSA del 2016 siano cambiate rispetto a quelle del 2009 e che le echinocandine siano considerate egualmente efficaci rispetto al fluconazolo nel trattamento delle candidiasi invasive da C. parapsilosis [4].

Un recentissimo studio epidemiologico di un gruppo italiano ha riportato i dati degli ultimi sette anni sull’incidenza di C. parapsilosis in un grande ospedale del sud d’Italia. Dalle analisi microbiologiche di sensibilità effettuate con i test che utilizzano i metodi di microdiluizione EUCAST e CLSI si è evidenziato che su 163 isolati di C. parapsilosis nessuno presentava un profilo di resistenza per le echinocandine, indipendentemente dal tipo di test utilizzato [5].

Quello che è sicuramente importante osservare è comunque la non inferiorità dal punto di vista clinico sull’outcome dei pazienti, che ci rassicura sul fatto di poter mantenere in terapia un’echinocandina anche in caso di isolamento di C. parapsilosis. Se consideriamo nel caso specifico l’analisi di Chiotos, dove il suo modello di propensity score ha cercato di bilanciare i due gruppi per gravità, non emerge comunque una superiorità di fluconazolo. È curioso inoltre osservare come negli anni ci sia stata un’inversione di tendenza nell’impostazione della terapia empirica, dove nel 2009 prevaleva il fluconazolo, mentre nel 2013 vi era una netta prevalenza di echinocandine (60% verso 40%), in accordo con quello che suggeriscono le linee guida attuali.

Un’ultima considerazione si può fare sui limiti dello studio: si tratta di un’analisi retrospettiva, nella quale veniva preso in esame unicamente il dato della terapia in atto il terzo giorno dall’esecuzione delle emocolture, non vi sono dati se sia stata somministrata una dose di carico, a riguardo di entrambe le molecole, se vi sia stata una variazione di terapia durante il resto del decorso clinico, per quanti giorni è stata mantenuta la terapia, quando si sono positivizzate le emocolture e quando si sono negativizzate dopo l’inizio della terapia.

In conclusione, scegliere la molecola più appropriata anche sulla base della gravità del paziente e un’attenta valutazione di quella che è la risposta clinica, ovvero rapidità di negativizzazione delle emocolture e miglioramento del quadro clinico, accompagnato da un miglioramento dei biomarcatori (β-D glucano), possono essere la miglior guida nella scelta iniziale e nella decisione di modificare la terapia anche in corso di trattamento.

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Canton E, Peman J, Quindos G, et al. Prospective multicenter study of the epidemiology, molecular identification, and antifungal susceptibility of Candida parapsilosis, Candida orthopsilosis, and Candida metapsilosis isolated from patients with candidemia. Antimicrobial Agents and Chemother 2011;55:5590-6.
  2. Fernandez-Ruiz M, Aguado JM, Almirante B, et al. Initial use of echinocandins does not negatively influence outcome in Candida parapsilosis bloodstream infection: a propensity score analysis. Clin Infect Dis 2014;58:1413-21.
  3. Andes DR, Safdar N, Baddley JW, et al. Impact of treatment strategy on outcomes in patients with candidaemia and other forms of invasive candidiasis: a patient-level quantitative review of randomized trials. Clin Infect Dis<7em> 2012;54:1110-22.
  4. Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR, et al. Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2016;62:e1-e50.
  5. Lovero G, Borghi E. Balbino S, et al. Molecular identification and Echinocandin susceptibility of Candida parapsilosis Complex Bloodstream Isolates in Italy, 2007-2014. PLos One
  6. 2016;11(2):e0150218.
 

AINF-1232931-0000-CAN-W-01/2020
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