cookies
PALACIOS-BAENA ZR, GUTIÉRREZ-GUTIÉRREZ B, DE CUETO M, ET AL.

Development and validation of the INCREMENT-ESBL predictive score for mortality in patients with bloodstream infections due to extended-spectrum-beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae

J Antimicrob Chemother 2017;72:906-13

INTRODUZIONE

Le infezioni del torrente circolatorio (BSIs) dovute ad Enterobatteri produttori di β-lattamasi a spettro esteso (ESBL-E), che conferiscono resistenza alle penicilline e alle cefalosporine e sono spesso associate ad altri meccanismi di resistenza, sono frequenti. Attualmente, la prevalenza di resistenza alle cefalosporine di 3a generazione (in gran parte dovuta alla produzione di ESBL) in Europa ha raggiunto il 12% in Escherichia coli e il 28% in Klebsiella pneumoniae, con tassi del 40% e 75%, rispettivamente, in alcuni Paesi.
La mortalità nei pazienti con infezioni batteriemiche sostenute da ESBL-E varia, nei diversi studi, dal 13% all’83%, con una media aggregata del 31%. Un sistema di score in grado di predire il rischio di mortalità potrebbe quindi essere utile per la stratificazione dei pazienti sulla base del rischio e come riferimento per valutare l’efficacia di diverse alternative terapeutiche. Lo scopo di questo studio è stato di sviluppare un modello di scoring per la stima del rischio di mortalità da ogni causa a 30 giorni per i pazienti con BSI dovuta a ESBL-E nel giorno in cui sono disponibili i risultati di sensibilità antibiotica, utilizzando i dati relativi a una vasta coorte multinazionale.

METODI

Questa analisi è parte del progetto INCREMENT, uno studio retrospettivo multicentrico internazionale di coorte che ha incluso tutti gli episodi consecutivi di BSI dovuta a Enterobatteri produttori di ESBL o carbapenemasi diagnosticate nei centri partecipanti da gennaio 2004 fino a dicembre 2013.

Popolazione
Tutti gli episodi di ESBL-E inclusi nel database erano eleggibili. Sono stati esclusi dall’analisi tutti i pazienti deceduti entro le 48 ore dall’esecuzione delle emocolture, poiché le variabili predittive sono state disegnate per essere utilizzate al momento della disponibilità dei dati di sensibilità (tipicamente, 48 ore dopo le emocolture). Altri criteri di esclusione erano le BSIs polimicrobiche, gli episodi non clinicamente significativi e la non disponibilità di dati essenziali. Tutti i pazienti sono quindi stati seguiti per 30 giorni dall’esecuzione delle emocolture. I pazienti inclusi sono stati randomizzati per essere inseriti:

  • nella coorte di derivazione (DC; 2/3 del numero totale);
  • nella coorte di validazione (VC; 1/3 del totale).

Analisi
Lo score predittivo è stato sviluppato utilizzando i coefficienti di regressione logistica per la coorte di derivazione, e successivamente testato nella coorte di validazione. La variabile di outcome era rappresentata dalla mortalità per ogni causa a 30 giorni (il giorno 0 era il giorno di esecuzione delle emocolture). Le variabili indipendenti analizzate includevano:

  • dati demografici;
  • condizioni croniche sottostanti e loro gravità secondo la classificazione McCabe e il Charlson Comorbidity Index;
  • gravità delle condizioni acute sottostanti secondo il Pitt score;
  • tipo di acquisizione dell’infezione (nosocomiale o di comunità);
  • tipo di reparto di ammissione (medico, chirurgico, emergenza o ICU);
  • fonte della BSI in accordo con le definizioni CDC;
  • gravità della sindrome da risposta sistemica infiammatoria alla presentazione (sepsi, sepsi grave, shock settico);
  • microrganismo responsabile;
  • terapia antibiotica.

RISULTATI

Lo studio ha analizzato un totale di 1004 episodi di BSIs dovuti a ESBL-E. Dopo esclusione dei pazienti non eleggibili (deceduti entro le 48 ore), sono stati inclusi nell’analisi 950 casi:

  • 622 nella coorte di derivazione;
  • 328 nella coorte di validazione.

All’analisi multivariata, le variabili indipendentemente associate a un aumentato rischio di mortalità a 30 giorni, cui sono stati assegnati punti nello score finale, sono state:

  • età >50 anni (OR=2,63; IC 95% 1,18-5,85; p=0,01; 3 punti);
  • infezione da Klebsiella spp. (OR=2,08; IC 95% 1,21-3,58; p=0,008; 2 punti);
  • fonte dell’infezione diversa dal tratto urinario (OR=3,6; IC 95% 2,02-6,44; p <0,001; 3 punti);
  • patologia sottostante terminale o rapidamente fatale (OR=3,91; IC 95% 2,24-6,80; p <0,001; 4 punti);
  • Pitt score >3 (OR=3,04; IC 95% 1,69-5,47; p <0,001; 3 punti);
  • sepsi grave o shock settico alla presentazione (OR=4,8; IC 95% 2,72-8,46; p <0,001; 4 punti);
  • trattamento mirato precoce (somministrato entro i primi 3 giorni) inappropriato (OR=2,47; IC 95% 1,58-4,63; p=0,002; 2 punti).

La somma dei punti assegnati a ogni paziente andava quindi da 0 a 21. Lo score sviluppato mostrava un AUROC (area under the receiver operating curve) di 0,85 nella DC e di 0,82 nella VC.

I tassi di mortalità per i pazienti con un punteggio <11 (basso rischio) e >11 (alto rischio) erano rispettivamente pari a 5,6% e 45,9% nella coorte di derivazione e a 5,4% e 34,8% nella coorte di validazione.

DISCUSSIONE

In questo studio viene descritto un modello di scoring predittivo (INCREMENT-ESBL) per la mortalità globale a 30 giorni nei pazienti con BSI da Enterobatteri produttori di ESBL, che può essere calcolato al momento in cui sono disponibili i dati di analisi microbiologica. Da sottolineare che lo score è stato ottenuto dai dati di uno studio multinazionale con un vasto numero di pazienti e che è stato anche validato su una coorte indipendente di pazienti.
Il modello sviluppato ha mostrato una capacità predittiva buona (ma non eccellente) in entrambe le coorti esaminate (DC e VC) e si è dimostrato in grado di identificare rapidamente pazienti a basso e alto rischio di mortalità. Complessivamente, 2/3 dei pazienti avevano uno score <11 e bassa mortalità (≤5,6%), mentre il 32% dei pazienti aveva un rischio di mortalità ≥34,8%. Lo score può essere utile in primo luogo per calcolare il tasso di mortalità atteso nei diversi gruppi in studi futuri su nuovi e vecchi farmaci. Inoltre, per quanto riguarda la sua potenziale utilità nella gestione clinica dei pazienti, accanto alla stratificazione del rischio, ulteriori studi specifici dovranno stabilire se cambiamenti nella gestione dei pazienti (cioè un approccio più aggressivo nei casi ad alto rischio) possano essere associati a un qualche beneficio.
Tra i fattori di rischio identificati nei pazienti con BSI da ESBL-E, un’osservazione importante è il fatto che una terapia mirata precoce inappropriata è stata associata a un’aumentata mortalità a 30 giorni. Sebbene le ragioni per il ritardo nella somministrazione di una terapia antibiotica mirata attiva non siano state indagate, è probabile che la causa sia legata alla mancanza di una rapida comunicazione dei dati di sensibilità dell’antibiogramma. Ciò implica che vi è ancora un’opportunità per migliorare il tasso di mortalità dei pazienti che ricevono una terapia empirica inappropriata rivedendola rapidamente, appena sono noti i risultati di sensibilità e fornendo indicazioni adeguate per un farmaco attivo, cosa che può essere fatta migliorando l’attività dei servizi di Microbiologia.
In conclusione, in questo studio è stato sviluppato e validato uno score predittivo con una buona capacità discriminante per il rischio di mortalità globale a 30 giorni in pazienti adulti con BSI dovuta a ESBL-E. Lo score INCREMENT-ESBL fornisce un rischio basale per futuri studi controllati e non controllati e può aiutare i clinici a identificare i pazienti ad alto e basso rischio di mortalità.

 

COMMENTO FINALE

A cura di Francesco G. De Rosa
Prof. Associato, Malattie Infettive, Vice-Direttore, Dipartimento di Scienze Mediche, Università di Torino, Ospedale Amedeo di Savoia, Corso Svizzera 164, 10149 Torino

Lo studio INCREMENT-ESBL affronta il tema epidemiologico della mortalità a 30 giorni delle infezioni del torrente circolatorio da microrganismi che producono β-lattamasi a spettro esteso (ESBL) con l’obiettivo di mettere a confronto uno score predittivo di mortalità in un campione di casi multicentrico, con opportuna coorte di derivazione (DC) e validazione (VC) del punteggio assegnato [1]. Il primo commento clinico, sui 622 casi inclusi in DC e 328 inclusi in VC, è sull’utilità di tale studio, utile per delineare al clinico una sostanziale nuova fenomenologia “numerica” della semeiotica classica, che invece attribuiva una differente gravità a diverse costellazioni di segni e sintomi. Nel campo delle infezioni da microrganismi che producono ESBL mancava un ulteriore riferimento matematico a parametri che entrano direttamente, con opportuna metodologia di derivazione e validazione, nello score INCREMENT-ESBL.
L’obiettivo primario era quello di definire e validare un punteggio predittivo di mortalità a 30 giorni e il risultato è stato di una mortalità, con punteggio rispettivamente <11 e ≥11, di 5,6% e 45,9% nella coorte di derivazione e 5,4% e 34,8% nella coorte di validazione, esprimendo quindi una soddisfazione matematica per la metodologia applicata. Lo score è peraltro facilmente applicabile e prevede la seguente attribuzione di punti a diverse variabili:

 ORIC 95%Punti
Età >50 anni2,631,18-5,853
Infezione causata da Klebsiella spp.2,081,21-3,582
Sorgente dell’infezione non-urinaria3,62,02-6,443
Malattia fatale concomitante3,912,24-6,804
Pitt score >33,041,69-5,473
Sepsi grave o shock settico all’esordio4,82,72-8,464
Terapia mirata precoce inappropriata2,471,58-4,632
 

Rimane da sottolineare come i vari componenti dello score, ritenuto buono dagli stessi autori, siano ampiamente a portata del clinico e come, nella sua interezza, lo score sia pienamente calcolabile allorquando l’esame microbiologico sia positivo, la sensibilità nota e la terapia mirata precoce appropriata sia somministrata entro 4 giorni dal prelievo dell’emocoltura (entro 24 ore per la terapia empirica appropriata, non inclusa nello score). Si potrebbero peraltro proporre esercizi di compilazione anche più precoce dello score, ad esempio con un dato preliminare di identificazione di microrganismo Gram negativo, potenzialmente produttore di ESBL, con età, esame urine negativo per piuria o produzione di nitrati, presenza o assenza di malattia fatale concomitante, gravità della presentazione clinica e Pitt score, ricorrendo a una predittività di morte a 30 giorni magari più grossolana ma forse indicativa del possibile ricorso a carbapenemi in empirico, in assenza di dati di colonizzazione nota da microrganismi produttori di carbapenemasi, per i quali lo stesso gruppo ha proposto uno studio simile con mortalità a 14 giorni [2].
Gli autori citano le loro principali limitazioni: la qualità retrospettiva del dato, un possibile bias di selezione non consecutivo, la possibilità di fattori confondenti residui, la possibile qualità “eterogenea” del dato microbiologico, la validazione espressa sulla stessa coorte, il fatto che le ESBL siano sono state caratterizzate solo in una proporzione di pazienti. In conclusione, lo studio qui presentato si pone come strumento semplice per caratterizzare la mortalità a 30 giorni dei pazienti con infezioni del torrente circolatorio da microrganismi che producono ESBL. L’utilità dello score proposto potrebbe anche meritare confronti locali di precoce appropriatezza della terapia mirata, in aggiunta a un’ambiziosa pretesa di sapiente e giudizioso bilanciamento tra precoce utilizzo dei carbapenemi, semplificazione terapeutica e strategie carbapenem-sparing.

BIBLIOGRAFIA

  1. Palacios-Baena ZR, Gutiérrez-Gutiérrez B, De Cueto M, et al. REIPI/ESGBIS/INCREMENT Group. Development and validation of the INCREMENT-ESBL predictive score for mortality in patients with bloodstream infections due to extended-spectrum-β-lactamase-producing Enterobacteriaceae. J Antimicrob Chemother 2017;72(3):906-13.
  2. Gutiérrez-Gutiérrez B, Salamanca E, de Cueto M et al. REIPI/ESGBIS/INCREMENT Group. A predictive model of mortality in patients with bloodstream infections due to carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. Mayo Clin Proc 2016;91(10):1362-71.
 

AINF-1247048-0000-ZER-W-02/2020
Servizio scientifico offerto alla Classe Medica da MSD Italia s.r.l. Questa pubblicazione riflette i punti di vista e le esperienze degli autori e non necessariamente quelli della MSD Italia s.r.l. Ogni prodotto menzionato deve essere usato in accordo con il relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto fornito dalla ditta produttrice