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KOEHLER P, HAMPRECHT A, BADER O, ET AL.

Epidemiology of invasive aspergillosis and azole resistance in patients with acute leukaemia: the SEPIA Study

Int J Antimicrob Agents 2017;49:218-23

SINTESI

I pazienti con leucemia acuta sottoposti a chemioterapia o a trapianto allogenico di cellule staminali (HSCT) sono una popolazione ad alto rischio di infezioni fungine invasive, specialmente di aspergillosi invasiva (AI), infezione invasiva associata a una mortalità significativamente alta.
In questi pazienti, gli azoli sono i farmaci di scelta per la profilassi e il trattamento mirato dell’AI. Tuttavia, l’identificazione di isolati di Aspergillus fumigatus resistenti o con ridotta suscettibilità agli azoli ha fatto sorgere preoccupazioni sulla frequenza e la rilevanza clinica di ceppi di Aspergillus spp. resistenti nei pazienti ematologici ad alto rischio e sulla possibile compromissione dell’efficacia degli azoli nella profilassi e nel trattamento dell’AI.
Lo scopo di questo studio è stato determinare l’epidemiologia dell’AI nei pazienti con leucemia acuta in Germania e valutare la frequenza della resistenza agli azoli e i meccanismi associati negli isolati clinici di Aspergillus spp.

METODI

Studio prospettico multicentrico di coorte, condotto in 19 Centri di ematologia/oncologia in Germania fra settembre 2011 e dicembre 2013 che ha incluso pazienti ospedalizzati per il trattamento della leucemia acuta [leucemia mieloide acuta (LMA) e leucemia linfoblastica acuta (LLA)].
Sono stati valutati:

  • l’incidenza delle aspergillosi probabili e certe secondo i criteri EORTC/MSG, incluse le seguenti variabili: fattori di rischio, sito di infezione, sintomi, diagnosi, trattamento e outcome;
  • i fattori che possono influenzare l’incidenza di AI (ad es. uso di profilassi antifungina, disponibilità di misure diagnostiche, uso di sistemi di filtraggio HEPA);
  • la suscettibilità degli isolati di Aspergillus spp. a itraconazolo e voriconazolo, con identificazione degli isolati con MIC >1 mg/l e analisi in questi ultimi del promoter e della sequenza codificante del gene cyp51A (PCR e successivo sequenziamento).

Una durata minima di 72 ore era richiesta per l’inclusione nell’analisi degli episodi di profilassi antifungina e di trattamento.
La risposta al trattamento e l’outcome sono stati valutati a 14, 30 e 84 giorni dalla diagnosi di AI.

RISULTATI

Nello studio, sono stati inseriti:

  • 5594 ricoveri relativi a 2440 pazienti con LMA, per un totale di 131.668 giorni-paziente;
  • 2232 ricoveri relativi a 627 pazienti con LLA, per un totale di 40.281 giorni-paziente.

Epidemiologia e trattamento antifungino
L’incidenza di AI era pari al 6,4% e al 3,8% nei due gruppi di pazienti con LMA e LLA, rispettivamente. Sul totale di 179 casi di AI osservati nel periodo in studio, la diagnosi era probabile in 173 (96,6%) e certa in 6 (3,4%).
Un totale di 97 pazienti (54,2%) riceveva una profilassi antifungina al momento della diagnosi di AI:

  • posaconazolo in 53 casi (54,6%)
  • echinocandine in 23 casi (23,7%)
  • fluconazolo in 10 casi (10,3%).

Un trattamento empirico è stato eseguito nel 17,9% (n = 32) di tutti i casi di AI, principalmente con echinocandine (37,5%), voriconazolo (31,3%) e amfotericina B liposomiale (28,1%).
Un trattamento antifungino mirato è stato condotto in 147 pazienti (82,1%) con AI, principalmente con voriconazolo (39,5%), amfotericina B liposomiale (35,4%) ed echinocandine (16,3%).
Nei 145 pazienti (81,0%) con dati disponibili, la mortalità a 12 settimane è stata pari al 33,8% (n = 49) e la mortalità attribuibile all’infezione fungina pari al 26,9% (n = 39).
A 12 settimane, 53 pazienti (29,6%) mostravano una risposta completa, 25 (14,0%) una risposta parziale e 17 (9,5%) un peggioramento o un fallimento.

Resistenza agli azoli
Durante il periodo in studio, sono stati raccolti un totale di 77 isolati clinici di A. fumigatus, dei quali 25 (32%) da pazienti con diagnosi di AI certa e 52 (68%) da pazienti che non soddisfacevano i criteri EORTC/MSG per una AI probabile o certa.
Fra gli isolati ottenuti dai pazienti con AI, 2 erano resistenti agli azoli (2 casi su 179, pari all’1,1%), associati a una mutazione TR/L98H nel gene cyp51A:

  • nel paziente 1, la MIC per voriconazolo e itraconazolo era pari a 2 mg/l (intermedia) e >8 mg/l (resistente), rispettivamente;
  • nel paziente 2, la MIC era pari a 4 mg/l (resistente) per entrambi i farmaci.

Entrambi i pazienti hanno ricevuto un trattamento mirato con amfotericina B liposomiale.

 

DISCUSSIONE

In questo studio su pazienti ematologici ad alto rischio con leucemia acuta è stato documentato un tasso di incidenza di AI pari a 1,04/1000 giorni-paziente, oppure a 5,84/100 pazienti e a 2,29/100 ricoveri. Questi risultati sono in linea con altri studi europei di sorveglianza in questa categoria di pazienti. Come in altri studi osservazionali, i tassi di risposta sono risultati più bassi e quelli di mortalità più alti rispetto agli studi clinici di intervento, con una risposta combinata completa o parziale nel 55,3% dei casi e una mortalità complessiva e attribuibile all’infezione del 33,8% e del 26,9%, rispettivamente.
Sono stati documentati due episodi infettivi dovuti ad A. fumigatus resistente agli azoli, entrambi nella regione confinante con l’Olanda, e la mutazione TR/L98H è stata identificata come il meccanismo di resistenza sottostante. È stato ipotizzato che un uso eccessivo di azoli in agricoltura, come i pesticidi, possa avere indotto la selezione di isolati resistenti e la successiva trasmissione ai pazienti in questa area dell’Europa nord-occidentale.
Secondo una recente raccomandazione di esperti, un tasso locale di resistenza <5% negli isolati clinici di un dipartimento non dovrebbe indurre alcuna deviazione rispetto alle linee guida nazionali e internazionali. Quindi, la modifica degli standard di profilassi antifungina e del trattamento di prima linea in Germania non sembra giustificata a questo punto. Anche in relazione ai diversi siti dello studio, il cut-off del 5% non è stato raggiunto in alcun Centro. Uno screening regolare dei campioni clinici potrebbe essere raccomandato nelle regioni tedesche vicine all’Olanda, per valutare l’eventuale aumento dei tassi di resistenza.
In conclusione, lo studio SEPIA ha dimostrato che l’incidenza e la mortalità da AI nei pazienti leucemici in Germania sono in linea con i dati internazionali pubblicati. È stato osservato un basso tasso di Aspergillus spp. resistente agli azoli. Tuttavia per capire meglio l’epidemiologia dell’AI e per monitorare gli andamenti delle specie coinvolte e lo sviluppo di pattern di resistenza sono necessarie una sorveglianza epidemiologica costante, la definizione di procedure epidemiologiche standardizzate per aumentare la comparabilità dei dati e la creazione di gruppi di esperti.

 

COMMENTO

A cura di Leonardo Potenza
Unità Operativa Complessa e Cattedra di Ematologia, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche Materno-infantili e dell’Adulto, Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico, Modena

La resistenza di ceppi di Aspergillus spp., e in particolare di fumigatus, agli azoli è un problema sanitario emergente [1]. Sin dalle prime segnalazioni, la preoccupazione dei clinici che gestiscono l’aspergillosi invasiva (AI) è in crescente aumento [2]. I due Paesi con la maggior frequenza di ceppi resistenti sono risultati l’Inghilterra (20%) e l’Olanda (12,8%). Il principale meccanismo di resistenza è rappresentato da diverse mutazioni puntiformi a carico del gene cyp51A, che codifica per un enzima che converte lanosterolo in ergosterolo, mediante demetilazione. L’utilizzo degli azoli in agricoltura sembra imputato come una delle ragioni principali della diffusione del fenomeno [2,3].

In un recente lavoro che ha coinvolto 19 Centri onco-ematologici tedeschi è stato riportato che solo 2 (1,1%) tra 179 casi (173 probabili e 6 provati) di AI sono stati causati da ceppi resistenti di A. fumigatus. In entrambi i casi la mutazione era a carico del gene cyp51A. Uno dei due pazienti ha risolto l’infezione al giorno 104 della terapia, l’altro è deceduto per emorragia cerebrale, ma con infezione stabile. Gli autori concludono che sulla base di tali dati non vi sono indicazioni a modificare la profilassi o la terapia delle AI in Germania [4].

Dati di letteratura precedenti dicono che ceppi resistenti causano l’88% dei casi di AI, almeno in Olanda, con una mortalità del 50% [5]. Numerosi altri studi hanno riportato la frequenza della resistenza agli azoli in Aspergillus in differenti Paesi. Alcuni dei più recenti sono riportati nella Tabella 1. Le percentuali di resistenza sono risultate variabili dal 2,6% al 21%. Tuttavia, gli studi sono eterogenei dal punto di vista dei ceppi isolati – sia di derivazione da pazienti sia ambientali – e pochi indagano se i ceppi mutati siano effettivamente più patogeni o maggiormente causa di infezioni rispetto ai non-mutati.

Tabella 1. Frequenza del fenomeno della resistenza agli azoli in ceppi di aspergillo

PubblicazioneRegioneCampioni analizzatiPazienti e patologiaSpecie fungina isolata (%)Resistenza agli azoli (%)Mut. CYP51 in campioni confermati per resistenza agli azoli
Chowdhary A et al.JAC 2012India85 BAL85 con
sospetta aspergillosi broncopolmonare
A. fumigatus 1032/103
(1,9%)
2/2
Prigitano A et al.Euro Surveill 2014Nord Italia47 (terreno)A. fumigatus 29/476/47
(13%)

6/29*
(21%)
7/9
Ozmerdiven GE et al.J Infect Chemother
2105
Turchian.a.s419
n.a.s.
A. fumigatus 74676/746
(10,1%)
66/76
Jensen RH
et al.
CMI 2016Danimarca133
(terreno)

1162
(campioni biologici§)
n.a.s.A. fumigatus su tutti i campioni29/1098
(2,6%)
22/28
Prigitano A et al.J Cyst Fibros 2017Nord Italia
(Lombardia/Veneto)
Campioni respiratori220 fibrosi cisticaA. fumigatus 42313/423
(3%)
8/13

*Campioni di terreno contenenti A. fumigatus.
§Comprendenti anche 8 isolati da pazienti ematologici con infezioni outbreak.
n.a.s. = non altrimenti specificato.

Lo studio del gruppo di Maria Vehreschild ha il merito di aver riportato la frequenza del fenomeno in pazienti a rischio e con infezione e di averne determinato l’andamento. Sebbene il lavoro sia lontano dall’aver effettivamente chiarito quale sia il grado di attenzione clinica e il definitivo atteggiamento profilattico e terapeutico da tenere nei confronti del fenomeno della resistenza agli azoli in Aspergillus, ha chiaramente indicato come devono essere condotti i futuri studi se vorranno essere clinicamente utili.

Nuovi studi epidemiologici in pazienti con AI, che riportino l’andamento dell’infezione e i farmaci antifungini che si sono dimostrati efficaci, sono necessari per monitorare la diffusione della resistenza agli azoli in Aspergillus fumigatus e guidare la terapia nei pazienti con queste infezioni.

 

AINF-1245736-0000-NOX-W-01/2020
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