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DRAGONETTI G, CRISCUOLO M, FIANCHI L, PAGANO L

Invasive aspergillosis in acute myeloid leukemia: Are we making progress in reducing mortality?

Med Mycol 2017;55:82-6

SINTESI

La mortalità associata alle infezioni fungine invasive (IFI) nei pazienti con emopatie maligne è progressivamente diminuita nel corso degli ultimi decenni, in relazione principalmente all’estendersi dell’uso della profilassi antifungina, all’introduzione di nuovi e più efficaci farmaci antifungini (formulazioni lipidiche di amfotericina B, echinocandine e azoli di nuova generazione) e al miglioramento delle tecniche diagnostiche.
In questa review vengono analizzati i dati relativi all’incidenza e alla mortalità legate a IFI nei pazienti con neoplasie ematologiche, come riportati in una serie di studi internazionali pubblicati negli ultimi 30 anni. Sebbene una complessiva riduzione della mortalità risulti confermata, andamenti diversi vengono osservati nelle varie fasi della terapia, in particolare nei pazienti con leucemia acuta, richiedendo quindi ulteriori sforzi nel trattamento di queste patologie.

EPIDEMIOLOGIA DELLE IFI NEI PAZIENTI CON NEOPLASIE EMATOLOGICHE

Una serie di studi condotti negli ultimi 25 anni sull’incidenza di IFI nei pazienti con neoplasie ematologiche dimostra che questo problema rimane estremamente significativo, in particolare nei pazienti affetti da leucemia mieloide acuta (LMA). In questa categoria di pazienti, l’incidenza di IFI risulta addirittura in aumento (con tassi fino al 24% in un’analisi del SEIFEM condotta fra il 2010 e il 2012), con una prevalenza netta delle infezioni da muffe, Aspergillus spp. in particolare.

MORTALITÀ DA IFI NEI PAZIENTI CON NEOPLASIE EMATOLOGICHE

All’interno delle infezione fungine invasive, l’aspergillosi invasiva (AI) rappresenta una delle maggiori cause di morbilità e mortalità nei soggetti immunocompromessi. Numerosi studi retrospettivi e revisioni sistematiche hanno esaminato il tasso di sopravvivenza nei pazienti ematologici con IFI. Gli studi più vecchi, con una casistica risalente a prima del 2000, riportano tassi di mortalità del 50-60% nei pazienti con neoplasie ematologiche affetti da IFI, con un tasso di letalità (CFR) da AI nei riceventi di trapianto di cellule staminali superiore all’80%. In studi multicentrici italiani condotti successivamente, la mortalità da IFI nei pazienti ematologici è risultata progressivamente in discesa, con tassi pari al 39% complessivamente e al 42% per le infezioni da Aspergillus. Per quanto riguarda quest’ultimo agente, è da sottolineare che, fra il 1987 e il 2003, è stato riportato un aumento complessivo dei casi diagnosticati, a fronte di una diminuzione della relativa mortalità (dal 60% al 32%). Più recentemente, è stato riportato un tasso di mortalità da AI nei pazienti con neoplasie ematologiche del 9,4% a 30 giorni e del 25% a 90 giorni.
Complessivamente, quindi, nonostante un progressivo aumento dell’incidenza di IFI negli ultimi anni, non è stato osservato un parallelo incremento della mortalità, che anzi viene riportata in progressiva riduzione nella maggior parte delle analisi. Questo dato può essere attribuito a diverse cause, fra le quali un miglioramento delle tecniche diagnostiche (radiologiche e microbiologiche, fra cui il test del galattomannano), che hanno ridotto il numero di aspergillosi possibili, permettendo allo stesso tempo una diagnosi e un trattamento tempestivi. Inoltre, i progressi compiuti nei regimi chemioterapici e nella terapia di supporto hanno indubbiamente svolto un ruolo nella riduzione della mortalità, che tuttavia può essere in larga parte attribuita alla disponibilità di nuovi e più efficaci farmaci antifungini (formulazioni lipidiche di amfotericina B, nuovi azoli ed echinocandine).

RUOLO DELLA PROFILASSI ANTIFUNGINA

A partire dal 2007, diversi studi hanno analizzato l’impatto della profilassi antifungina fra i pazienti ematologici ad alto rischio (con LMA e trapiantati di cellule staminali emopoietiche). In seguito alla dimostrazione della superiorità di posaconazolo rispetto a fluconazolo e itraconazolo nel prevenire le IFI, con una documentata riduzione relativadella mortalità del 33%, la profilassi con posaconazolo è stata raccomandata dalle linee guida internazionali, con un alto livello di evidenza. Studi recenti confermano che la profilassi con posaconazolo rappresenta un fattore protettivo indipendente per la comparsa di infezioni fungine invasive, con un parallelo minor uso di terapia antifungina nei pazienti riceventi posaconazolo rispetto a quelli riceventi itraconazolo.

RUOLO DELLA PROFILASSI ANTIFUNGINA

Sebbene i pazienti con LMA rappresentino una delle categorie maggiormente a rischio di infezioni fungine, questo rischio non è omogeneo nelle diverse fasi del trattamento. La chemioterapia di induzione è considerata la fase con la più alta incidenza di IFI, sopratutto AI, probabilmente a causa della precedente colonizzazione e del danno tissutale conseguente al trattamento, che favorisce la crescita disseminata degli agenti fungini durante la successiva neutropenia. Da sottolineare che lo sviluppo di AI durante la chemioterapia di induzione ha un impatto negativo sulla prognosi di questi pazienti indipendentemente dall’evoluzione dell’infezione, poiché può provocare ritardi nella somministrazione del trattamento chemioterapico. In studi retrospettivi recenti, l’incidenza di IFI sicura/probabile nei pazienti con LMA in terapia di induzione è stata del 17,2%.
Per quanto riguarda la mortalità da IFI in questa categoria di pazienti, questa è in correlazione con la risposta alla chemioterapia e si è modificata nel corso degli anni. In generale, mentre il tasso di mortalità da AI si è ridotto nei pazienti in induzione (dal 57% negli anni 1988-1997 a meno del 20% negli anni 2010-2012), nello stesso periodo di tempo è stato osservato un significativo aumento della mortalità nei pazienti con LMA recidivata/refrattaria (dal 44% al 54% dagli anni ’90 al primo decennio del 2000). Questi dati dimostrano che, negli ultimi anni, è stata osservata una riduzione della mortalità da Aspergillo nei pazienti nei quali è possibile ottenere una remissione della malattia e nei quali può essere somministrato un trattamento antifungino efficace. Al contrario, l’alta mortalità nei pazienti con LMA recidivata/refrattaria può essere messa in relazione con la compromissione del sistema immunitario nelle fasi finali della malattia. Studi focalizzati sul trattamento delle IFI che si sviluppano in queste fasi di malattia possono essere molto utili per meglio definire la possibilità di migliorare la prognosi delle infezioni fungine in questa categoria di pazienti gravemente compromessi.

 

COMMENTO

A cura di Leonardo Potenza
Unità Operativa Complessa e Cattedra di Ematologia, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche Materno-infantili e dell’Adulto, Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico, Modena

Dragonetti e colleghi riportano un’interessante revisione storica sull’incidenza e mortalità dell’aspergillosi invasiva (AI) in pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA). Analizzando una serie di studi multicentrici condotti in ospedali di terzo livello in differenti aree dell’Europa, gli autori evidenziano come l’incidenza di infezioni invasive da muffe (IFM) si dimostri in incremento nei pazienti con emopatie maligne, e in particolar modo con LMA, passando dal 7,8% tra il 1999 e il 2003, al 21,5% negli anni 2010-2012. Ovviamente la maggior parte delle infezioni era rappresentata da AI [1,2].

D’altra parte, la mortalità per IFM, e in particolare per AI, si è ridotta dal 42% negli anni 1999-2003 al 27% negli anni 2004-2007. La forza di questi dati deriva dal fatto che essi sono stati condotti dallo stesso gruppo multicentrico, GIMEMA/SEIFEM, e dal fatto che il work-up diagnostico di tutti i Centri partecipanti è risultato pressoché identico [1,2].

Le ragioni di questa riduzione di mortalità sono identificate nella maggior disponibilità di metodiche radiologiche avanzate e nella maggiore familiarità nell’utilizzo del galattomannano e di altre metodiche diagnostiche non colturali, e non ultimo nell’introduzione della profilassi con posaconazolo [3].

Il calo di mortalità non sembra però essere rilevabile nei pazienti con LMA refrattari o in recidiva, a suggerire come la ricostituzione midollare e lo stato immune dei pazienti rivesta un ruolo fondamentale.

In conclusione lo studio dimostra che l’incremento della vigilanza clinica, la maggiore disponibilità di metodiche diagnostiche e l’utilizzo di una appropriata profilassi, anche se non si associano a una riduzione di incidenza di IFM, si associano a una riduzione della mortalità, almeno nella popolazione di pazienti con LMA che rispondono al trattamento chemioterapico.

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Pagano L, Caira M, Candoni A, et al. The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologica 2006;91:1068-75.
  2. Caira M, Candoni A, Verga L, et al. SEIFEM group: prechemotherapy risk factors for invasive fungal diseases: prospective analysis of 1192 patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (SEIFEM 2010-a multicenter study). Haematologica 2015;100:284-92.
  3. Cornely OA, Maetens J, Winston DJ, et al. Posaconazole vs fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med 2007;356:348-59.

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