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DE WAELE JJ, AKOVA M, ANTONELLI M, ET AL.

Antimicrobial resistance and antibiotic stewardship programs in the ICU: insistence and persistence in the fight against resistance. A position statement from ESICM/ESCMID/WAAAR round table on multi‑drug resistance

Intensive Care Med 2018;44:189-96

SINTESI

La multiresistenza agli antibiotici (MDR) è oggi uno dei più importanti fattori in grado di influire sulla prognosi dei pazienti con infezioni gravi, specie per quanto riguarda i pazienti ricoverati nei reparti di Terapia Intensiva (ICU), particolarmente a rischio a causa dell'intensità del trattamento, dell'uso di procedure invasive, dell'aumentato rischio di trasmissione e di maggiore esposizione agli antibiotici.
Allo scopo di affrontare questi problemi, la European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) e la European Society of Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), in collaborazione con la World Alliance Against Antimicrobial Resistance (WAAAR), riuniti nella coalizione ANTARCTICA (Antimicrobial Resistance in Critical Care), hanno organizzato una tavola rotonda sulla MDR in occasione del meeting LIVES 2016, svoltosi a Milano. Nel corso del meeting, esperti di entrambe le società hanno esaminato le sfide poste dalla MDR nelle ICU, identificato i deficit di conoscenza e affrontato criticità e soluzioni per il futuro. Questo manoscritto riassume quanto discusso durante la tavola rotonda e riporta le raccomandazioni che possono essere immediatamente implementate.

Resistenza antibiotica nelle ICU: estensione del problema
Le minacce più urgenti e più serie per i pazienti ricoverati in ICU includono:

  • Enterobacteriaceae produttrici di b-lattamasi a spettro esteso (ESBL)
  • Enterobacteriaceae resistenti ai carbapenemi (CRE)
  • Acinetobacter baumannii resistente ai carbapenemi
  • Pseudomonas aeruginosa multiresistente
  • Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA).

Vi sono importanti differenze regionali nella prevalenza della resistenza antibiotica: l'Europa meridionale ad esempio sembra essere particolarmente soggetta a infezioni da molti di questi patogeni; tuttavia, nel complesso, la frequenza di germi resistenti è in aumento in tutti gli ambienti ospedalieri e ancor più nelle ICU.
Sebbene la definizione del rischio individuale dei pazienti sia difficile, fattori di rischio per le infezioni da batteri resistenti sono:

  • l'esposizione agli antibiotici nei precedenti 90 giorni;
  • la durata dell'ospedalizzazione;
  • l'uso di strumenti invasivi;
  • l'immunosoppressione
  • il tasso di colonizzazione nell'ospedale e nella comunità;
  • le comorbilità.

Il peso dei vari fattori di rischio può però essere diverso per i differenti microrganismi.

Opzioni terapeutiche attuali per le infezioni multiresistenti
Generalmente, una terapia di combinazione e alti dosaggi per massimizzare le proprietà farmacocinetiche/farmacodinamiche (PK/PD) degli antibiotici vengono raccomandati per il trattamento delle infezioni multiresistenti, in particolare nella fase empirica: dopo aver stabilito le caratteristiche di sensibilità del patogeno, il trattamento antibiotico può essere modificato sulla base di questi risultati.
Una problematica maggiore nella diffusione dei batteri Gram-negativi multiresistenti è l'eccessivo uso dei carbapenemi nel trattamento empirico. Recentemente, sono tornati in uso vecchi composti (quali colistina e fosfomicina) e sono stati introdotti nuovi farmaci, ed altri in fase di studio, che potranno rivelarsi importanti nel trattamento di patogeni resistenti. Fra questi ultimi vi sono:

  • ceftolozano/tazobactam;
  • ceftazidime/avibactam;
  • carbapenemi in combinazione con nuovi inibitori delle b-lattamasi;
  • cefiderocol;
  • plazomicina;
  • eravaciclina.

Ad oggi, la maggior parte di questi farmaci è stata testata solo nelle infezioni complicate del tratto urinario (UTI), nelle infezioni intra-addominali (IAI) e della cute e tessuti molli. Inoltre, sono in corso studi sulle polmoniti nosocomiali che forniranno ulteriori evidenze circa l'uso di questi nuovi agenti nelle infezioni respiratorie dei pazienti critici. Tuttavia, in generale, sono attualmente disponibili dati limitati per i pazienti ricoverati in ICU.
Altre problematiche rilevanti nel trattamento delle infezioni multiresistenti sono:

  • diagnosi microbiologiche rapide, utilizzando approcci molecolari ma anche nuove tecnologie (quali la spettrometria di massa, la citometria a flusso e la microscopia real-time);
  • strategie di ottimizzazione delle caratteristiche PK/PD degli antibiotici utilizzati, per esempio con l'uso di una dose di carico, dosaggi più elevati e strategie di infusione ottimizzate (quali l'infusione prolungata degli antibiotici b-lattamici);
  • dosaggi individualizzati sulla suscettibilità del patogeno, al fine di raggiungere gli indici di PK/PD target, basati sul monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM) e sulla modulazione della dose (considerando che le caratteristiche PK dei farmaci possono essere alterate nei pazienti critici);
  • ottimizzazione della durata del trattamento antibiotico: algoritmi di terapia guidati dalla procalcitonina potrebbero aiutare a ridurre la durata della somministrazione di antibiotici senza avere un impatto negativo sulla sopravvivenza.

L'importanza del controllo dell'infezione
Le strategie di infection control, in particolare l'igiene delle mani, le misure di isolamento, la sorveglianza e gli interventi ambientali, hanno lo scopo di minimizzare la trasmissione dei patogeni multiresistenti e sono un elemento critico nella gestione di queste infezioni. Tuttavia, gli interventi richiesti possono essere differenti sulla base del tipo di patogeno coinvolto.

Diffusione della multiresistenza al di fuori dell'ambiente ospedaliero
La multiresistenza sta diventando un problema endemico in molti Paesi, problema a cui contribuisce in maniera rilavante l'esposizione prolungata alla terapia antibiotica. Se il rischio di resistenza aumenta con l'uso di agenti antimicrobici, rimane ancora da stabilire se le differenti classi di antibiotici presentino un rischio differente di selezionare e promuovere la diffusione di batteri resistenti: un maggior rischio di isolare ESBL è stato suggerito nei pazienti esposti ai fluorochinoloni e alle cefalosporine di terza e quarta generazione.
Ulteriori possibili strategie sono rappresentate dalla de-escalation antibiotica e dalla decontaminazione selettiva del tratto digestivo, ma il loro impatto sullo sviluppo di multiresistenza rimane ancora da chiarire.

Soluzioni a questi problemi
Data la complessità del problema dell'antibiotico-resistenza e l'interessamento di diverse aree della società, è altamente necessario un approccio concordato e multidisciplinare che includa, a diversi livelli, tutte le figure coinvolte:

  • medici e pazienti devono essere consapevoli del problema;
  • i laboratori di microbiologia devono rendere più rapida possibile l'identificazione dei patogeni coinvolti e della loro sensibilità;
  • ogni Ospedale dovrebbe rendere obbligatori programmi di stewardship antimicrobica;
  • è necessario un impegno continuo dell'industria farmaceutica nello sviluppo di nuovi antibiotici;
  • le società scientifiche rivestono un ruolo importante nel supportare tali sforzi;
  • azioni legislative e di politica sanitaria possono impattare grandemente su tutti i soggetti sopraelencati, fornendo il quadro regolatorio per l'uso appropriato di antibiotici in tutte le parti della società.

Raccomandazioni della coalizione ANTARCTICA
Sulla base della discussione condotta nel corso della tavola rotonda ESICM/ESCMID, sono state identificate le seguenti priorità per ottimizzare la gestione della MDR all'interno delle ICU nei diversi ambiti clinici:

Ambito 1. Stratificazione del rischio:

  • Identificare i fattori di rischio per MDR patogeno-specifici.
  • Studiare gli effetti dei differenti antibiotici sullo sviluppo di MDR.
  • Prendere in considerazione l'epidemiologia locale nel rischio di MDR.

Ambito 2. Diagnosi:

  • Sviluppare e valutare strumenti per la diagnosi precoce di sepsi, differenziazione precoce fra infezione/infiammazione e infezione/colonizzazione, identificazione rapida dei patogeni e dei quadri di resistenza.
  • Migliorare i metodi per i test rapidi fenotipici di suscettibilità.

Ambito 3. Terapia:

  • Ottenere dati farmacocinetici nei pazienti ricoverati in ICU per tutti gli antibiotici disponibili.
  • Chiarire il ruolo della terapia di combinazione nelle infezioni da germi multiresistenti così come le vie alternative di somministrazione degli antibiotici.
  • Migliorare il monitoraggio terapeutico.

Ambito 4. Prevenzione:

  • Definire l'uso ottimale delle precauzioni di barriera.
  • Chiarire il ruolo delle strategie di decontaminazione.
  • Descrivere il ruolo dello screening per la colonizzazione da germi multiresistenti.

La coalizione ANTARCTICA raccomanda di incrementare urgentemente la consapevolezza del problema MDR fra tutti gli operatori sanitari delle ICU, di indagare la resistenza antibiotica nei pazienti critici e di sviluppare linee guida specifiche per la gestione delle infezioni in questi pazienti. Nell'immediato, vengono proposti i seguenti

interventi per combattere l'antibiotico-resistenza nelle ICU:

Applicare pratiche di controllo dell'infezione

  • Focalizzarsi in primo luogo sull'igiene delle mani.
  • Raccogliere un feedback sull'aderenza a tali pratiche.

Sviluppare un programma di stewardship antimicrobica

  • Utilizzare un approccio multidisciplinare che includa un team dedicato e meeting regolari.
  • Adattare il programma agli aspetti organizzativi, i tassi di MDR e le risorse locali.

Utilizzare un dosaggio degli antibiotici "intelligente"

  • Adattare le dosi alla fisiologia del paziente e all'epidemiologia locale.

Riesaminare quotidianamente la terapia antibiotica

  • Applicare pratiche di "de-escalation" quando possibile, sulla base dei dati di sensibilità.
  • Sospendere gli antibiotici quando l'infezione non è confermata.
  • Interrompere il trattamento dopo 7 giorni nella maggior parte dei casi.

CONCLUSIONI

La resistenza antibiotica è una minaccia grave e urgente per la salute pubblica, che richiede un approccio globale e multidisciplinare. Sono altamente necessari nuovi farmaci per rimpiazzare gli antibiotici che stanno perdendo di efficacia. Tuttavia, i nuovi antibiotici attualmente in sperimentazione o di nuova introduzione devono essere usati con prudenza, poiché lo sviluppo di nuove resistenze può avvenire rapidamente nel momento in cui essi vengano diffusamente utilizzati per le indicazioni per le quali sono stati approvati.
Se la consapevolezza di questa minaccia fra tutti gli operatori sanitari coinvolti nella gestione dei pazienti critici verrà mantenuta alta, e il problema sarà urgentemente affrontato in tutti i suoi aspetti al letto del paziente, opzioni terapeutiche adeguate per le infezioni dovute a germi multiresistenti saranno disponibili a breve termine nella maggior parte dei pazienti critici e sarà possibile proteggerli meglio dalla resistenza antibiotica nel futuro.

 

COMMENTO

A cura di Daniela Pasero
Terapia Intensiva Cardiochirurgica, SC Anestesia e Rianimazione 1U; Dipartimento di Anestesia e Rianimazione; AO Città della Salute e della Scienza, Torino

La resistenza antimicrobica (AMR) rappresenta uno dei principali problemi nell'ambito delle infezioni nosocomiali. La stima nei prossimi trent'anni è di continua crescita se non s'interviene, con un potenziale incremento della mortalità per infezioni da germi multiresistenti (MDR) che colpirà circa 10 milioni di persone entro il 2050.
In Terapia Intensiva, uno dei principali fattori che aumentano la mortalità nel paziente affetto da sepsi è l'inizio di una terapia empirica spesso inadeguata, determinata dall'elevata incidenza di batteri MDR, di cui non si conosce il profilo di resistenza, e dalla scarsità di tecniche che consentano un più rapido isolamento del germe MDR.
Dal dettagliato rapporto ESICM/ESCMID/WAAAR, frutto dell'incontro tra esperti, emergono una lista di priorità nella gestione delle infezioni da MDR e nell'identificazione di nuove aree di ricerca e alcune raccomandazioni da implementare nell'immediato.

Gli attuali strumenti per il trattamento delle infezioni da MDR
La terapia antibiotica rimane indubbiamente l'arma principale di trattamento delle infezioni, ma nell'ambito dei germi MDR, come abbiamo già sottolineato, il problema più annoso e difficile da risolvere rimane l'adeguatezza della terapia, che si basa sullo spettro della molecola, ma anche sul suo dosaggio, nonché sul raggiungimento dei siti d'infezione. Questi ultimi sono tutti fattori che impattano fortemente sull'esito o eventuale guarigione del paziente, in particolar modo in area critica quando si parla di shock settico. La difficoltà maggiore si ha nella scelta della terapia empirica, perché nella maggior parte dei casi in cui ci sia una potenziale infezione da MDR si rischia di instaurare una terapia con uno spettro non adeguato. La soluzione a quest'ultimo problema è quella della terapia di combinazione e di un aumento delle dosi delle singole molecole con l'aggiunta della dose di carico quando necessario, per massimizzare le proprietà farmacocinetiche/farmacodinamiche (PK/PD) degli antibiotici. Allo stesso modo però, appena è disponibile un antibiogramma con l'indicazione anche della minima concentrazione inibente (MIC), è caldamente suggerita la de-escalation antibiotica, per evitare un'ulteriore pressione negativa sul fenomeno della farmaco-resistenza.
Per arrivare a una terapia mirata e adeguata allo stesso tempo, abbiamo bisogno di strumenti diagnostici di laboratorio che possano accelerare i tempi di identificazione del microrganismo. Tra le nuove tecnologie, oltre alla biologia molecolare, abbiamo la spettrometria di massa, la citometria a flusso e la microscopia real-time. Perché è così importante accorciare i tempi d'identificazione? Sicuramente per evitare gli errori del passato legati a un abuso di farmaci ad ampio spettro come i carbapenemi, che hanno contribuito fortemente a selezionare ceppi produttori di carbapenemasi e di conseguenza resistenti alla maggior parte degli antibiotici in commercio.
Attualmente sono state prese in considerazione vecchie molecole come la colistina e la fosfomicina, nell'ambito della terapia di combinazione per il trattamento dell'infezioni da MDR, soprattutto per le enterobatteriacee produttrici di carbapenemasi. Parallelamente nuove molecole come ceftolozano/tazobactam o ceftazidime/avibactam e carbapenemici in associazione a inibitori delle beta-lattamasi sono state messe in commercio per il trattamento delle infezioni delle vie urinarie complicate, di quelle intraddominali e di cute e tessuti molli. Per quanto riguarda il paziente critico i dati a disposizione sono ancora limitati. Da un lato abbiamo ancora bisogno di ulteriori risultati provenienti da studi clinici randomizzati per poter utilizzare con sicurezza queste nuove molecole sul paziente critico, dall'altro vi è la necessità di avere a disposizione nuove molecole che superino i limiti di quelle attuali. Anche per le nuove molecole è importante studiare le proprietà PK/PD per migliorane l'efficacia, e sicuramente l'ottimizzazione della strategia terapeutica attraverso l'integrazione del PK/PD nel paziente critico può dare risultati importanti, poiché consente di capire quale può essere la dose ottimale in base alla sede d'infezione e se sono necessarie una dose carico e un'infusione prolungata, con dosi più elevate anche in base al volume di distribuzione e alla clearance, in caso di paziente in shock settico. I limiti principali rimangono la sensibilità e i livelli di MIC, dati ancora difficili da ottenere in tempi brevi.
L'approccio PK/PD consente di ottimizzare la terapia antibiotica in base al tipo di molecola utilizzata, al sito d'infezione e allo spettro di sensibilità del microrganismo selezionato. L'introduzione del therapeutic drug monitoring (TDM) ha consentito un approccio individuale, disegnato sul singolo paziente per valutare l'efficacia del trattamento, un approccio che si basa sull'analisi delle caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche del farmaco utilizzato.
Un'altra nota dolente è la durata della terapia antibiotica, che non è stata ancora ben definita in caso d'infezioni da MDR. I dati in letteratura non hanno dimostrato una riduzione sia della mortalità sia delle riattivazioni d'infezione nei pazienti affetti da infezioni da MDR e sottoposti a terapia antibiotica prolungata. È vivamente consigliata una terapia antibiotica di breve durata (massimo 7 giorni) per il trattamento delle polmoniti associate al ventilatore, nel caso si tratti di un'infezione da germe non MDR. Unica eccezione riscontrata in letteratura è una riduzione di reinfezione con la terapia prolungata in caso d'infezione da batteri Gram-negativi non fermentanti (Pseudomonas aeruginosa). Sicuramente è utile l'utilizzo della procalcitonina nel guidare la durata della terapia antibiotica.

L'importanza del controllo dell'infezione
Negli ultimi anni sono state valutate diverse strategie al fine di controllare la diffusione delle infezioni da MDR, come l'introduzione dell'igiene delle mani, le misure d'isolamento, la sorveglianza stretta dei colonizzati e le misure di controllo della contaminazione ambientale.
Sicuramente un approccio combinato di buon uso degli antibiotici, igiene delle mani e igiene ambientale può consentire il controllo della diffusione di batteri MDR. In caso l'infezione persista si può pensare all'integrazione di ripopolazione del microbioma intestinale. In tutti i casi si consigliano una durata della terapia antibiotica il più breve possibile e la sorveglianza della colonizzazione.

La diffusione degli MDR al di fuori dell'ospedale
L'antibiotico-resistenza è il risultato di un cattivo uso degli antibiotici in passato e in particolar modo a un abuso di farmaci ad ampio spettro. L'aumento dell'incidenza dei germi MDR ha aumentato il consumo degli antibiotici, in parte per la pressione delle linee guida, in parte per la mancanza di strumenti diagnostici che consentano un'identificazione precoce del microrganismo e di conseguenza la necessità di utilizzare terapie empiriche ad ampio spettro per la paura di non trattare l'infezione in atto.
Le strategie di controllo della diffusione possono essere diverse, cominciando da una riduzione dell'uso dei carbapenemi fino alla de-escalation della terapia antibiotica, che si è dimostrata sicura nel trattamento delle infezioni sebbene venga attuata solo nel 20-50% delle Terapie Intensive. Un ulteriore campo da esplorare è quello della decontaminazione selettiva gastrointestinale (SDD) nel controllo degli MDR, qualche dato positivo è stato osservato nel controllo degli ESBL+. Un campo ancora del tutto inesplorato è quello della ripopolazione del microbioma.

Soluzioni al problema
Il punto fondamentale che potrebbe portare soluzioni che consentano almeno il controllo della diffusione endemica degli MDR è sicuramente mettere in atto un approccio multimodale. I programmi di stewardship, ovvero un approccio integrato che prevede la collaborazione di più figure professionali (infettivologo, intensivista, microbiologo, farmacologo e medico di direzione sanitaria), possono rappresentare una strategia vincente nel trattamento del paziente con infezione da MDR. L'industria farmaceutica dovrebbe continuare a investire nella ricerca di nuove molecole, mentre le società scientifiche dovrebbero svolgere un ruolo importante nel promuovere la ricerca e nel fornire raccomandazioni che possano costituire una guida clinica utile per i propri membri. Infine, i politici dovrebbero intervenire nel controllare che venga rispettato il buon uso degli antibiotici in diversi ambiti della società (ad esempio in agricoltura e negli allevamenti), dovrebbero imporre l'applicazione dei programmi di stewardship antimicrobica nelle strutture ospedaliere e supportare maggiormente la ricerca.

Conclusioni
La gestione della resistenza antimicrobica rappresenta una reale emergenza per la sanità pubblica e richiede la collaborazione di diversi settori. Lo sviluppo e l'introduzione di nuove molecole è importante, ma è sicuramente più urgente mettere in atto strategie combinate, come può essere la stewardship antimicrobica, in modo da agire su più livelli e con un team multidisciplinare. Fondamentali sono l'identificazione precoce e la sorveglianza, al fine di poter utilizzare gli antibiotici in modo più oculato, sia in fase empirica sia in fase mirata, limitando lo sviluppo di nuove resistenze e trattando in maniera più efficace i pazienti.

 

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