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REVELES KR, MORTENSEN EM, KOELLER JM, ET AL.

Derivation and validation of a Clostridium difficile infection recurrence prediction rule in a national cohort of veterans

Pharmacotherapy 2018;38:349-56

INTRODUZIONE

L'infezione da Clostridium difficile (CDI) è la principale causa di diarrea infettiva batterica in ambito nosocomiale, responsabile del 90-100% dei casi di colite pseudomembranosa associata agli antibiotici. Inoltre, il 14-26% dei pazienti presenta una recidiva dell'infezione nonostante il successo del primo trattamento e il rischio di successive recidive aumenta ulteriormente ad ogni nuovo episodio infettivo. L'infezione ricorrente da C. difficile aumenta l'impatto clinico sul paziente, esposto a sintomi persistenti e cicli ripetuti di terapia antibiotica, con significative morbilità e mortalità.
Sebbene diversi studi clinici abbiano identificato alcuni fattori specificatamente associati al rischio di CDI ricorrente (fra cui età avanzata, immunosoppressione, alterazione della flora intestinale, uso concomitante di antibiotici e di anti-acidi, ospedalizzazione prolungata e gravità della malattia), questi fattori non sono stati integrati in un unico sistema facilmente utilizzabile dal clinico per identificare i pazienti a basso e ad alto rischio di CDI ricorrente.
L'obiettivo del presente studio è stato quello di derivare e validare un indice predittivo clinico per identificare i pazienti a rischio di prima recidiva di CDI, utilizzabile nella pratica clinica per guidare le decisioni terapeutiche dopo un episodio iniziale di CDI e in ambito di ricerca per la stratificazione dei diversi sottogruppi di pazienti arruolati negli studi clinici.

METODI

Questo studio nazionale retrospettivo di coorte è stato condotto su tutti i pazienti con CDI trattati in 150 ospedali e 820 cliniche della Veterans Health Administration (VHA) negli Stati Uniti.
La coorte in studio includeva tutti i pazienti adulti (età 18-89 anni), ambulatoriali o ospedalizzati, con un codice ICD-9-CM per CDI (008.45) e positività agli esami di laboratorio (ad es. glutammato deidrogenasi, PCR, immunoassay) per CDI durante la visita o entro i 7 giorni successivi, dal 1° ottobre 2002 al 30 settembre 2014. Sono stati esclusi tutti i pazienti con un precedente episodio di CDI nell'anno antecedente l'entrata nello studio e quelli deceduti entro 60 giorni dalla fine del trattamento per l'episodio iniziale.

Definizioni e dati raccolti
Una prima recidiva era definita come una seconda visita ambulatoriale o ricovero durante i quali il paziente riceveva un codice ICD-9-CM per CDI, con un intervallo minimo di 3 giorni dalla fine del trattamento per l'episodio iniziale.
Le recidive di CDI tipicamente avvengono entro 1-3 settimane dalla fine del trattamento, ma le recidive tardive, fino a 60 giorni dopo, sono frequenti. Il tasso di recidiva a 60 giorni è stato quindi scelto come principale variabile dipendente per identificare la maggioranza delle recidive di CDI.
Per ogni paziente sono stati raccolti i seguenti dati:

  • dati demografici (età, sesso, etnia);
  • infezione comunitaria (trattamento iniziato prima del ricovero o entro 2 giorni) o nosocomiale (trattamento iniziato al 3° giorno di ricovero o successivamente);
  • comorbilità (Charlson Comorbidity Index) e altre diagnosi rilevanti nell'anno precedente il primo episodio di CDI;
  • marker di gravità dell'infezione (ricovero in ICU, sepsi, shock, insufficienza renale acuta, ileo, megacolon, perforazione intestinale, colectomia, conta dei globuli bianchi, proteina C-reattiva, creatinina sierica e albumina), combinati nella categoria "CDI grave" quando il paziente mostrava almeno uno di questi indicatori di gravità.

Analisi statistica
L'intera popolazione di pazienti analizzata è stata divisa in maniera random in due coorti:

  • una coorte di derivazione (un terzo del totale);
  • una coorte di validazione (due terzi del totale).

Ogni variabile presa in considerazione è stata testata per la sua correlazione con la recidiva di CDI a 60 giorni utilizzando analisi bivariabili (χ2, Fisher exact test, t test, Wilcoxon rank sum test). È stato quindi effettuato un modello di regressione logistica utilizzando tutte le variabili candidate presenti in almeno il 5% del campione: solo le variabili con un valore di p<0,01 sono state conservate nel modello finale.
A ogni variabile predittiva significativa è stato assegnato uno score proporzionale al coefficiente di regressione nel modello finale e ai pazienti della coorte di derivazione è stato attribuito uno score di rischio sulla base delle variabili presenti, suddividendoli in gruppi di rischio basso, medio e alto. I tassi di recidiva sono stati calcolati per ogni gruppo. Infine, questo procedimento è stato ripetuto nella coorte di validazione.

RISULTATI

Complessivamente, 22.615 pazienti soddisfacevano i criteri di inclusione, dei quali 7.538 sono stati assegnati alla coorte di derivazione e 15.077 alla coorte di validazione.
Le caratteristiche basali delle due coorti erano simili. Al contrario, le caratteristiche basali dei pazienti con recidiva entro 60 giorni risultavano significativamente differenti da quelle dei pazienti senza recidiva per quanto riguarda i dati demografici, le caratteristiche delle infezioni, le comorbilità, i farmaci assunti e la gravità della CDI.
Le seguenti variabili sono state identificate come fattori predittivi indipendenti di recidiva a 60 giorni nel modello di regressione logistica e a queste è stato assegnato un punteggio:

  • precedente trattamento con cefalosporine di terza e quarta generazione (1 punto);
  • precedente trattamento con inibitori di pompa protonica (PPI) (1 punto);
  • precedente trattamento con antidiarroici (1 punto);
  • CDI non grave (2 punti);
  • CDI a insorgenza nella comunità (3 punti).

Lo score totale quindi andava da 0 a 8 punti.
Nella coorte di derivazione, il rischio di recidiva a 60 giorni per i diversi score era compreso fra il 7,5% (0 punti) e il 57,9% (8 punti), con una forte correlazione fra score di rischio e recidiva di CDI (R2 = 0,94). I pazienti sono quindi stati suddivisi in 3 classi di rischio, con diversi tassi di recidiva:

  • basso rischio (0-2 punti): 8,9%
  • medio rischio (3-5 punti): 20,2%
  • alto rischio (6-8 punti): 35,0%.

Risultati simili sono stati ottenuti nella coorte di validazione.

DISCUSSIONE

In questo studio, è stato sviluppato un indice predittivo clinico per la recidiva di CDI utilizzando un robusto disegno statistico e una vasta coorte di pazienti. L'uso di antibiotici e di PPI è già stato ripetutamente indicato come fattore predittivo di CDI ricorrente, mentre altre variabili predittive non erano state estensivamente studiate. Gli antidiarroici, ad esempio, non erano stati precedentemente associati con la recidiva di CDI. Tuttavia questi farmaci vengono generalmente evitati durante un episodio di CDI poiché, rallentando il tempo di transito fecale, ritardano l'eliminazione del C. difficile dall'intestino e favoriscono l'assorbimento delle tossine batteriche attraverso la mucosa intestinale.
Le altre variabili incluse nello score predittivo (quali CDI non grave CDI comunitaria) sembrano identificare un paziente "più sano". Tuttavia, questi fattori possono essere associati a una più rapida dimissione e al trattamento ambulatoriale, cosa che favorisce una minore aderenza alla terapia e minori precauzioni contro la diffusione delle spore, riducendo le probabilità di eradicazione del C. difficile. Al contrario, la mancanza di variabili riportate da altri autori come indicatori di recidiva di CDI, quali l'età avanzata e una CDI grave, potrebbe essere conseguenza dell'età generalmente più avanzata e lo stato di salute più compromesso della popolazione studiata, che ha limitato le variazioni di queste variabili, rendendole meno significative.
L'utilizzo di un indice predittivo clinico semplice e obiettivo per la recidiva di CDI ha diverse potenziali implicazioni per la salute pubblica:

  1. può aiutare l'identificazione di una popolazione ad alto rischio nella quale attuare una più precoce identificazione, diagnosi e trattamento di un episodio ricorrente di CDI e interventi specifici tesi a prevenire la recidiva (infection control, uso appropriato di antibiotici, durata appropriata della terapia antibiotica ecc.);
  2. alcuni fattori di rischio identificati possono essere modificati prima della recidiva di CDI, limitando il rischio di una recidiva;
  3. può essere utilizzato per la selezione di pazienti ad alto rischio da arruolare in trial clinici per la valutazione di nuovi farmaci per la prevenzione delle recidive di CDI).

Le potenziali limitazioni dello studio includono il disegno retrospettivo, l'utilizzo di dati clinici raccolti per la gestione del paziente e non a scopo di ricerca, la possibilità che altre variabili non incluse nell'analisi avrebbero potuto migliorare l'efficacia del modello predittivo e infine una popolazione composta prevalentemente di veterani maschi anziani, potenzialmente non rappresentativa della popolazione generale con CDI. Nel complesso, lo score predittivo è destinato ad affiancare, e non a sostituire, il giudizio clinico.

CONCLUSIONI

Diversi fattori associati all'infezione da C. difficile e al paziente sono risultati indipendentemente associati con il rischio di recidiva a 60 giorni della CDI. Quando questi fattori sono stati integrati in un indice predittivo clinico, un più alto score di rischio era fortemente associato alla recidiva di CDI. Questo strumento può essere usato dai clinici per identificare i pazienti ad alto rischio di recidiva di CDI e aiutare a guidare le decisioni di strategia preventiva, tenendo sempre presente il giudizio clinico.

 

COMMENTO

A cura di Francesco Cristini
Dirigente medico, Clinica di Malattie infettive, Ospedale Sant’Orsola, Bologna

Il lavoro di Reveles et al. è uno studio nazionale retrospettivo di coorte condotto su tutti i pazienti con infezione da Clostridium difficile (CDI) trattati in 150 ospedali e 820 altre strutture sanitarie appartenenti alla Veterans Health Administration (VHA) negli Stati Uniti da ottobre 2002 a settembre 2014.
I pazienti con i criteri di inclusione sono stati 22.615, ossia pazienti con una diagnosi laboratoristica e codifica ICD-9-CM di primo episodio di CDI, ricoverati oppure ambulatoriali.
Obiettivo dello studio era la formulazione di un indice predittivo clinico per lo sviluppo di recidiva di CDI, ossia un secondo episodio di infezione insorto dopo almeno 3 giorni dalla sospensione del trattamento dell'episodio iniziale.
La popolazione dei pazienti è stata analizzata in due coorti, una di derivazione e una di validazione, con caratteristiche di base sovrapponibili. In estrema sintesi, alla regressione logistica le variabili associate a recidiva entro 60 giorni, dette "fattori predittivi", sono risultate essere le seguenti.

  • precedente trattamento con cefalosporine di terza e quarta generazione (1 punto);
  • precedente trattamento con inibitori di pompa protonica (PPI) (1 punto);
  • precedente trattamento con antidiarroici (1 punto);
  • CDI non grave (2 punti);
  • CDI a insorgenza nella comunità (3 punti).

Il punteggio attribuito a ognuno dei fattori predittivi ha permesso di costruire uno score con punteggio compreso fra 0 e 8 ed è stato stilato un grading di rischio: basso (0-2 punti con rischio di infezione del 7,9%), medio (3-5 punti con rischio del 20,2%) e alto (6-8 punti con rischio del 35%).

La tipologia di pazienti inclusi nello studio, a forte prevalenza di maschi in considerazione del sistema sanitario coinvolto, la VHA, rappresenta uno dei limiti dello studio, che in tal modo non è pienamente rappresentativo di una popolazione standard composta anche da donne.
Interessante il forte "peso predittivo" della CDI non grave e della CDI di comunità sul rischio di recidiva. La spiegazione più ragionevole a tale dato apparentemente paradossale è il fatto che si tratta di pazienti tipicamente non gravi, spesso ambulatoriali, in cui la compliance alla terapia è difficile da controllare e quindi probabilmente non ottimale. Come per altre infezioni, anche nella CDI l'aderenza al trattamento è infatti elemento fondamentale per la guarigione.
Conoscere il rischio di sviluppo di una recidiva di CDI, ad esempio attraverso uno score predittivo di facile compilazione come quello descritto nel lavoro, può permettere la corretta gestione dei pazienti asintomatici per colite in termini di prevenzione e una precoce implementazione delle misure di controllo nel caso di insorgenza di diarrea, anche in attesa della diagnostica microbiologica sulle feci.
L'insieme delle misure di controllo dell'infezione da C. difficile è comunque, a prescindere dalla questione specifica, un sunto di buona pratica clinica di carattere generale, in cui l'infection control e la stewardship antimicrobica rappresentano i cardini [1].
Infection control: la corretta igiene delle mani rappresenta uno dei momenti fondamentali per il controllo della diffusione del C. difficile, ma è l'elemento alla base della buona pratica assistenziale di tutti i pazienti ricoverati, indipendentemente dal fatto che siano affetti da patologie trasmissibili orizzontalmente, ossia attraverso le mani contaminate degli operatori sanitari. Vi sono inoltre diverse altre patologie a rischio di trasmissione orizzontale, come le enteriti virali, e condizioni di colonizzazione da patogeni MDR. Un'enterite in cui sia escluso il C. difficile come causa non significa infatti che non vi sia rischio di trasmissione di un altro patogeno. Il Rotavirus o il Norovirus sono infatti causa di patologie altamente trasmissibili anche in ambito nosocomiale, come ben descritto in letteratura e in base alla comune esperienza di pratica clinica in ospedale [2].
Stewardship antimicrobica: il corretto uso degli antibiotici in termini di scelta di molecole e di durata del trattamento sono i cardini dei progetti di stewardship antimicrobica, i cui obiettivi principali sono ridurre al minimo l'impatto sull'ecosistema microbico, e quindi sulla selezione di ceppi microbici multi-farmacoresistenti, e contenere gli effetti avversi da antibiotici. Il tema degli effetti avversi da antibiotici è vasto e comprende un ampio ventaglio di condizioni cliniche di cui la colite da C. difficile rappresenta probabilmente la principale. Tuttavia, mentre le intolleranze, le reazioni allergiche, le tossicità d'organo, i fenomeni di dismicrobismo e le infezioni secondarie rappresentano il più delle volte problemi del singolo paziente, la colite da C. difficile rappresenta un problema collettivo di tutta la popolazione di pazienti ricoverati nelle unità operative dove stanno ricoverati i pazienti affetti da CDI, e in cui gli operatori sanitari rappresentano il veicolo principale di trasmissione orizzontale [3,4].
La prevenzione della CDI e delle sue recidive porterebbe inoltre anche benefici secondari, in termini di prevenzione di altre patologie da infezione. È infatti spesso segnalato in letteratura come la colite da C. difficile rappresenti a sua volta un fattore di rischio ad esempio per candidemia e infezioni batteriche, soprattutto da Enterobacteriaceae resistenti ai carbapenemici ed Enterococchi vancomicina-resistenti [5,6].
C. difficile è una tematica sempre attuale e moderna in quanto riguarda tanti aspetti della pratica assistenziale al paziente e rappresenta uno dei principali indicatori di buona pratica clinica delle strutture sanitarie [7]. La corretta gestione della colite da C. difficile, in termini di trattamento e soprattutto di prevenzione, sia orizzontale sia di recidiva nel singolo paziente, deve pertanto sempre essere una priorità culturale e operativa di ciascun operatore sanitario.
 

BIBLIOGRAFIA

  1. Barlam TF, Cosgrove SE, Abbo LM, et al. Implementing an antibiotic stewardship program: guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the Society for Healthcare Epidemiology of America. Clin Infect Dis 2016 May 15;62(10):e51-77.
  2. Fisher A, Dembry LM. Norovirus and Clostridium difficile outbreaks: squelching the wildfire. Curr Opin Infect Dis 2017 Aug;30(4):440-7.
  3. Barlow G, Patterson J, Stultz J, Pakyz AL. Associations between antimicrobial stewardship program elements and Clostridium difficile infection performance. Am J Infect Control 2017 Dec 1;45(12):1399-401.
  4. Chopra T, Goldstein EJ. Clostridium difficile infection in long-term care facilities: a call to action for antimicrobial stewardship. Clin Infect Dis 2015 May 15;60 Suppl 2:S72-6.
  5. McKinley L, Becerra B, Moriarty H, et al. Vancomycin-resistant Enterococcus co-colonization rates with methicillin-resistant Staphylococcus aureus and Clostridium difficile in critically ill veterans. Am J Infect Control 2016 Sep 1;44(9):1047-9.
  6. Falcone M, Russo A, Iraci F, et al. Risk factors and outcomes for bloodstream infections secondary to Clostridium difficile infection. Antimicrob Agents Chemother 2015 Oct 19;60(1):252-7.
  7. Barker AK, Ngam C, Musuuza JS, et al. Reducing Clostridium difficile in the inpatient setting: a systematic review of the adherence to and effectiveness of C. difficile prevention bundles. Infect Control Hosp Epidemiol 2017 Jun;38(6):639-50.
 

AINF-1265568-0000-ZIN-W-09/2020
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