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GOODLET KJ, NICOLAU DP, NAILOR MD

An in vitro comparison of ceftolozane/tazobactam compared to traditional beta-lactams as an alternative to combination antimicrobial therapy for Pseudomonas aeruginosa

Antimicrob Agents Chemother 2017;61(12): pii: e01350-17

INTRODUZIONE

Pseudomonas aeruginosa è una causa nota di infezioni ospedaliere, implicata nel 16% delle polmoniti nosocomiali, nel 10% delle infezioni del tratto urinario e delle infezioni del sito chirurgico e del 4% delle sepsi nei pazienti ricoverati in Unità di Terapia Intensiva (ICU).
La propensione di P. aeruginosa a sviluppare resistenza a più classi antibiotiche, con tassi di resistenza del 15-20% o più ai beta-lattamici tradizionali, pone significative sfide terapeutiche. Per questa ragione, molte linee guida internazionali raccomandano l'utilizzo empirico di due agenti attivi contro P. aeruginosa di differenti classi, tipicamente rappresentati da un beta-lattamico più un aminoglicoside o un fluorochinolone. Questa strategia permette una maggiore attività anti-P. aeruginosa, con conseguente potenziale aumento degli eventi avversi (incluse nefrotossicità, ototossicità e neuropatie).
In alternativa, nuovi farmaci antibiotici con attività aumentata contro P. aeruginosa possono rappresentare un sostituto promettente per la terapia di combinazione. Lo scopo di questo studio è stato descrivere la sensibilità di P. aeruginosa a ceftolozano/tazobactam, una nuova cefalosporina/inibitore di beta-lattamasi, in confronto ai beta-lattamici tradizionalmente utilizzati.

METODI

In questo studio in vitro, 1257 isolati consecutivi non urinari di P. aeruginosa sono stati ottenuti da pazienti adulti ricoverati in 44 ospedali localizzati in regioni diverse degli Stati Uniti tra giugno 2013 e settembre 2014. Gli isolati sono stati processati al Center for Anti-Infective Research and Development (Hartford Hospital, 106 Hartford, Connecticut) e trasferiti su piastre trypticase soy agar (5% sangue) per la determinazione delle MIC.
I farmaci beta-lattamici di comparazione studiati erano:

  • cefepime,
  • ceftazidime;
  • piperacillina/tazobactam;
  • meropenem.

Inoltre, sono state valutate anche ciprofloxacina e tobramicina

RISULTATI

In totale sono stati valutati 1257 isolati di P. aeruginosa, il 29% provenivano da pazienti ricoverati in ICU. Più di un terzo dei campioni (39%) era stato isolato dal tratto respiratorio, mentre il 61% provenivano da campioni non respiratori (sangue, ferite e fluidi corporei).
La sensibilità in vitro a ceftolozano/tazobactam era >90% in tutti i setting clinici (ICU o reparto) e campioni (respiratori e non respiratori), del 20-25% più alta di quella a cefepime, ceftazidime piperacillina/tazobactam o meropenem.
Sensibilità complessiva:

  • 97% per ceftolozano/tazobactam;
  • 72-76% per cefepime, ceftazidim, piperacillina/tazobactam e meropenem.

Gli isolati provenienti da pazienti degenti in ICU e gli isolati respiratori mostravano una minore sensibilità degli isolati non-ICU e non-respiratori, rispettivamente. La sensibilità degli isolati respiratori provenienti da pazienti degenti in ICU era pari al 92% per ceftolozano/tazobactam, 32-42% superiore rispetto ai beta-lattamici di confronto.
La resistenza crociata fra i beta-lattamici di confronto era comune, mentre, al contrario, fra gli isolati non sensibili a uno degli altri beta-lattamici, la sensibilità a ceftolozano/tazobactam era complessivamente pari all'86-90% (81-86% per gli isolati respiratori provenienti da pazienti degenti in ICU). La non-sensibilità a tutti e 4 i beta-lattamici di confronto era pari all'11%: di questi isolati, l'80% rimaneva sensibile a ceftolozano/tazobactam.
Per quanto riguarda la terapia di combinazione, fra gli isolati non sensibili ai beta-lattamici di confronto, meno della metà (37-49%) era sensibile a ciprofloxacina. Di conseguenza, un miglioramento del solo 9-14% della sensibilità era osservabile con i regimi di combinazione ciprofloxacina più beta-lattamico. Al contrario, tobramicina rimaneva altamente attiva (76-80% di sensibilità) contro gli isolati non sensibili ai beta-lattamici testati, con un guadagno di sensibilità del 14-18% con le combinazioni contenenti tobramicina.
In confronto, i tassi di sensibilità della monoterapia con ceftolozano/tazobactam erano compresi fra il 92 e il 98% in tutti i sottogruppi, raggiungendo o sorpassando quelli raggiunti con i regimi di combinazione contenenti tobramicina (94-95%).

DISCUSSIONE

La selezione di un regime antibiotico empirico per il trattamento delle infezioni da P. aeruginosa rimane una sfida clinica alimentata da un profilo di resistenza in continua evoluzione. Il ritardo nella somministrazione di una terapia antibiotica appropriata è stato associato a peggiori outcome terapeutici, con conseguenti ospedalizzazioni prolungate e aumentata mortalità. Assicurare una terapia iniziale adeguata rappresenta quindi un'importante priorità nelle infezioni da P. aeruginosa.

Relativamente alla resistenza ai beta-lattamici, i tassi di non-sensibilità del 18-24% riportati in questo studio sono in linea con i dati di studi precedenti e dimostrano che oltre il 20% dei pazienti con infezione da P. aeruginosa avrà un isolato resistente al regime empirico iniziale quando vengono utilizzati agenti quali cefepime o meropenem. In questi pazienti, il passaggio a un beta-lattamico alternativo avrà un'efficacia attesa non maggiore del 20-40%, a causa degli alti tassi di resistenza crociata. Al contrario, ceftolozano/tazobactam presenta un'attività attesa di circa il 90% in questi ceppi resistenti al beta-lattamico iniziale, costituendo quindi un'opzione terapeutica molto più affidabile.

Nei casi in cui venga sospettata un'infezione da P. aeruginosa resistente, la terapia di combinazione è una strategia utilizzata frequentemente. Tuttavia, i dati di questo studio dimostrano che la sensibilità degli isolati, soprattutto quelli respiratori provenienti da pazienti degenti in ICU, ai regimi di combinazione è ancora bassa, in particolare per quanto riguarda quelli basati su ciprofloxacina, con solo il 75-81% di attività contro questo sottogruppo resistente. Sebbene le combinazioni contenenti tobramicina appaiano maggiormente efficaci, e quindi da preferire, deve anche essere considerato che i pazienti con isolati resistenti ai beta-lattamici e sensibili a tobramicina verrebbero essenzialmente trattati solo con un aminoglicoside, una monoterapia sconsigliata dalle linee guida. Per contro, la sensibilità a ceftolozano/tazobactam era sufficiente a permettere una monoterapia empirica, oltre a presentare un profilo di sicurezza più favorevole rispetto ad aminoglicosidi o fluorochinoloni.

Sebbene i risultati di questo studio suggeriscano un ruolo potenzialmente significativo per ceftolozano/tazobactam nei regimi terapeutici empirici e definitivi per le infezioni da P. aeruginosa, va sottolineato che i tassi locali di resistenza dovrebbero rappresentare il punto chiave per determinare l'utilità di questo farmaco per specifica istituzione. Nelle regioni nelle quali la resistenza a P. aeruginosa è endemica, come in Europa meridionale e sud-orientale, l'uso di ceftolozano/tazobactam come terapia empirica per i pazienti a rischio può rappresentare una strategia promettente.

CONCLUSIONI

La resistenza di P. aeruginosa agli antibiotici comunemente utilizzati può essere significativa e il rischio appare maggiore per i pazienti in condizioni cliniche più critiche. Ceftolozano/tazobactam ha dimostrato di possedere un'attività significativamente potenziata contro P. aeruginosa rispetto agli altri beta-lattamici, con una potenza mantenuta anche contro gli isolati provenienti da Unità di Terapia Intensiva, e limitata resistenza crociata. Inoltre, ceftolozano/tazobactam in monoterapia può costituire un'alternativa sicura ed efficace alla terapia antibiotica di combinazione. Sebbene siano necessari dati clinici per poter confermare le osservazioni di questo studio, ceftolozano/tazobactam appare costituire un'opzione terapeutica altamente efficace per il trattamento di infezioni documentate o sospette da P. aeruginosa.

 

COMMENTO

A cura di Francesco G. De Rosa
Prof. Associato, Malattie Infettive, Dipartimento di Scienze Mediche, Università di Torino

Ceftolozano/tazobactam rappresenta una nuova terapia basata sulla combinazione di un beta-lattamico strutturalmente simile a ceftazidime con tazobactam, inibitore delle beta-lattamasi ampiamente conosciuto. Ha attività contro la maggior parte delle Enterobacteriaceae produttrici di beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL) e anche contro P. aeruginosa multi-resistente, purché non produttore di metallo-beta-lattamasi. In Italia è stato approvato per la terapia delle infezioni intraddominali e delle infezioni delle vie urinarie complicate.

L'area di utilizzo, nel pieno rispetto delle indicazioni ufficiali, è diretta anche a un ragionevole risparmio dell'utilizzo dei carbapenemi, con strategie cosiddette "carbapenem-sparing", nella terapia di infezioni causate da batteri Gram-negativi, anche con fenotipo di resistenza come quello delle ESBL. Uno step fondamentale nell'utilizzo di nuove molecole è relativo alla disponibilità dei dati epidemiologici delle sensibilità su larga scala. Lo studio preso in esame riporta dati microbiologici ottenuti con microdiluizione in brodo di isolati non-urinari di P. aeruginosa, anche intensivistici, da uno studio multicentrico statunitense. Il confronto è con cefepime, ceftazidime, piperacillina/tazobactam e meropenem da soli o con ciprofloxacina o tobramicina. Di rilievo il fatto che un terzo degli isolati era ottenuto da terapie intensive e il 39% era isolato dal tratto respiratorio. Ceftolozano/tazobactam ha dimostrato un'efficacia microbiologica del 97%, molto superiore a quella delle altre molecole studiate; inoltre l'80% degli isolati non-sensibili alle quattro beta-lattamine studiate rimaneva sensibile a ceftolozano/tazobactam.

La conclusione epidemiologica è di grande rilievo microbiologico ed è pienamente inscritta nell'area microbiologica di riferimento di ceftolozano/tazobactam come cefalosporina anti-Pseudomonas (sono in corso trials registrativi per la polmonoite nosocomiale).

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